計(jì)算機(jī)模擬幫助研究人員了解藥物活性物質(zhì)如何穿過細(xì)胞膜。這些發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在可用于更有效地發(fā)現(xiàn)新的候選藥物。
需要新藥。例如，我們長期使用的許多抗生素效果越來越差。化學(xué)家和制藥科學(xué)家正在瘋狂地尋找新的活性物質(zhì)，尤其是那些穿透細(xì)胞膜的物質(zhì)。
這些是患者可以口服片劑或糖漿的唯一藥物。只有這些活性成分穿過小腸的腸壁，進(jìn)入血液到達(dá)體內(nèi)受影響的區(qū)域。對于無法穿透細(xì)胞膜的活性成分，醫(yī)生別無選擇，只能將它們直接注射到血液中。
具有潛力的大分子
這就是為什么研究人員試圖了解哪些分子可以穿透細(xì)胞膜以及它們究竟是如何做到這一點(diǎn)的。對于一類重要且有前途的物質(zhì) - 環(huán)肽 - 蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的化學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)解碼了相關(guān)機(jī)制的其他細(xì)節(jié)。
“我們對這種機(jī)制和分子必須具有的特性了解得越多，研究人員在開發(fā)新藥時就越能更早、更有效地考慮到這一點(diǎn)，”化學(xué)與應(yīng)用生物科學(xué)系教授Sereina Riniker說。她領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，現(xiàn)已發(fā)表在《藥物化學(xué)雜志》上。
環(huán)肽是環(huán)形分子，比構(gòu)成當(dāng)今大多數(shù)藥物的小分子大得多。然而，在某些應(yīng)用領(lǐng)域，化學(xué)家和制藥科學(xué)家正在挑戰(zhàn)小分子的極限，這就是為什么他們轉(zhuǎn)向像環(huán)肽這樣的大分子。
該物質(zhì)類別包括許多具有藥學(xué)活性的天然物質(zhì)，例如環(huán)孢菌素(器官移植后數(shù)十年使用的免疫抑制劑)和許多抗生素。
只能通過計(jì)算機(jī)建模來實(shí)現(xiàn)
利用計(jì)算機(jī)建模和大量的超級計(jì)算機(jī)能力，Riniker和她的同事能夠闡明類似于環(huán)孢菌素的環(huán)肽如何穿過膜。“只有建模才能讓我們獲得如此詳細(xì)的高分辨率見解，因?yàn)闆]有實(shí)驗(yàn)可以讓我們觀察單個分子穿過膜，”Riniker說。
要了解其機(jī)制，必須知道環(huán)肽的結(jié)構(gòu)：它們由連接側(cè)鏈的中心環(huán)結(jié)構(gòu)組成。這些分子是靈活的，可以動態(tài)地改變它們的結(jié)構(gòu)以適應(yīng)它們的環(huán)境。
在細(xì)胞膜中跳舞
Riniker的模擬詳細(xì)揭示了環(huán)肽如何穿透膜：首先，分子將自身錨定在膜表面，然后垂直于膜穿透膜。然后，它在通過時改變其三維形狀，繞其縱軸旋轉(zhuǎn)一次，然后到達(dá)膜的另一側(cè)，在那里它再次退出。
這些形狀的變化與分子在穿過膜時所經(jīng)歷的不同環(huán)境有關(guān)：身體主要由水組成。在細(xì)胞內(nèi)外，生化分子大多存在于水溶液中。
另一方面，細(xì)胞膜由脂肪酸組成，因此其中存在防水條件。“為了使它能夠穿過膜，環(huán)肽改變其三維形狀，盡可能短暫地疏水，”Riniker解釋說。
改變分子側(cè)鏈
在本研究中，研究人員研究了八種不同的環(huán)肽。這些是沒有藥用效果的模型肽 - 制藥巨頭諾華的科學(xué)家為基礎(chǔ)研究開發(fā)了它們，這就是為什么Riniker也與諾華研究人員合作進(jìn)行這項(xiàng)研究的原因。
新發(fā)現(xiàn)可用于發(fā)現(xiàn)環(huán)肽作為新的候選藥物。然而，Riniker指出了一定的權(quán)衡：有一些側(cè)鏈為環(huán)肽錨定在膜表面提供了理想的條件，但使肽難以穿過膜。
這些新知識有助于研究人員提前考慮他們想要使用哪些側(cè)鏈以及它們在分子上的哪個位置最有幫助。所有這些都可以加快藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，確保研究人員從一開始就研究最終可以作為片劑服用的潛在活性成分。
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