日本熊本大學的一個研究小組開發(fā)了一種動物模型，通過抑制小腦神經(jīng)元中伴侶介導的自噬(CMA)，再現(xiàn)類似于脊髓小腦共濟失調(diào)(SCA)的運動功能障礙和小腦神經(jīng)變性。由于表達 SCA 引起蛋白的細胞中 CMA 活性降低，因此 CMA 有望成為目前尚無基本治療方法的 SCA 的新治療靶點。
SCA 是一種由多種基因引起的遺傳性、難治性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它會導致小腦萎縮和神經(jīng)變性，其特征是進行性運動功能障礙，如蹣跚和構(gòu)音障礙(一種導致言語肌肉失控的腦部疾病)。根據(jù)致病基因分為48種不同類型，導致SCA小腦萎縮和共濟失調(diào)的常見機制尚不清楚。
活生物體的細胞具有一種稱為自噬的機制，它通過分解細胞內(nèi)成分(例如不必要的蛋白質(zhì))并消除病原微生物來維持體內(nèi)平衡。伴侶介導的自噬 (CMA) 是自噬的一種，利用分子伴侶 Hsc70 和溶酶體膜蛋白 LAMP2A 將細胞內(nèi)成分轉(zhuǎn)運至溶酶體進行降解。最近的研究表明，CMA 參與神經(jīng)元蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持，并且 CMA活性降低與帕金森病的發(fā)病機制有關(guān)。CMA與帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系引起了廣泛關(guān)注。
熊本大學的研究人員開發(fā)了一種評估細胞中 CMA 活性的原創(chuàng)方法，并研究了其與神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制的關(guān)系。在發(fā)現(xiàn)表達幾種導致 SCA 的蛋白質(zhì)的細胞中觀察到 CMA 活性降低后，他們推測 CMA 活性降低可能是 SCA 發(fā)病機制的常見部分。
他們通過施用腺相關(guān)病毒載體，培育出小腦神經(jīng)元 CMA 活性降低的小鼠。這些載體能夠?qū)⒁环N特異性減少 LAMP2A 的基因引入小鼠小腦，從而導致進行性運動功能障礙。在運動功能障礙的早期階段，組織學分析顯示對小腦神經(jīng)元的形態(tài)或小腦結(jié)構(gòu)沒有影響。然而，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞等神經(jīng)膠質(zhì)細胞在小腦中被激活。神經(jīng)膠質(zhì)激活是神經(jīng)炎癥的標志，并導致各種神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)退行性變。處于運動功能障礙的嚴重階段，神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活以及小腦神經(jīng)變性和相關(guān)的小腦皮質(zhì)萎縮變得突出。
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