紐約州紐約市(2021 年 6 月 22 日)——發(fā)現(xiàn)了一類新的藥物，可以抑制與絕大多數(shù)套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL) 病例有關(guān)的“總開關(guān)”，這是一種致命的非霍奇金淋巴瘤亞型西奈山的研究人員。
在6 月發(fā)表在《臨床癌癥研究》上的一項研究中，該團隊報告說，這些被稱為 SOX 11 癌基因小分子抑制劑的藥物對體外研究的人體細(xì)胞中的 MCL 腫瘤發(fā)展具有毒性。如果這種效果在活著的患者身上得到復(fù)制，這一發(fā)現(xiàn)可能會為對現(xiàn)有治療方法具有高度抵抗力的疾病帶來新的治療方法。
“SOX 11 蛋白在高達(dá) 90% 的套細(xì)胞淋巴瘤患者中表達(dá)，是一個有吸引力的治療靶點，”資深作者、伊坎醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授(血液學(xué)和內(nèi)科腫瘤學(xué))Samir Parekh 醫(yī)學(xué)博士說在西奈山。“但到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)小分子抑制劑。我們發(fā)現(xiàn)了三種結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，它們能夠與癌基因結(jié)合，干擾其與 DNA 的相互作用，并通過它們的抗 MCL 細(xì)胞毒性，實際上以顯著的效率殺死淋巴瘤細(xì)胞.”
套細(xì)胞淋巴瘤約占所有非霍奇金淋巴瘤病例的 6%，非霍奇金淋巴瘤是全??世界最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管化療和免疫療法取得了進展，但 MCL 患者的中位生存期為 7 至 8 年，并且在接受依魯替尼(一種小分子癌癥二線治療)等治療后不斷復(fù)發(fā)。開發(fā)能夠克服細(xì)胞對治療的耐藥性的化合物的一個主要障礙是，SOX 11——一種與 DNA 結(jié)合并充當(dāng)關(guān)閉和開啟基因的主開關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子——通常被認(rèn)為是“不可成藥的” .”
為了證明并非如此，Parekh 博士發(fā)起了與西奈山藥理學(xué)和腫瘤科學(xué)主要研究實驗室以及西奈山治療學(xué)發(fā)現(xiàn)中心的合作，專門研究結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算機輔助藥物發(fā)現(xiàn)和藥物化學(xué)，并領(lǐng)導(dǎo)了分別由 Aneel Aggarwal 博士、Marta Filizola 博士和金健博士撰寫。在 SOX 11 表面篩選了超過 1200 萬種與 DNA 相互作用的化合物后，該團隊確定了許多預(yù)計會干擾 SOX 11-DNA 相互作用的小分子，從而阻斷了套細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生機制。
實驗驗證證實了其中三種分子的抑制作用。一項特別是在體外實驗室研究中(在體外人體細(xì)胞上進行)抗 MCL 細(xì)胞毒性和 BTK 磷酸化的抑制，這是觸發(fā) B 淋巴細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化為套細(xì)胞淋巴瘤的信號級聯(lián)反應(yīng)的一部分。西奈山的研究顯示了這些分子作為單一藥物的療效，以及依魯替尼與 SOX 11 抑制劑聯(lián)合的協(xié)同作用——這兩種藥物都可能代表治療 MCL 的治療策略。
“這些小分子抑制劑也可能是了解可追溯到 SOX 11 的其他惡性腫瘤的發(fā)病機制的有用工具，包括上皮性卵巢腫瘤、髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和基底樣乳腺癌，”Parekh 博士說。在更廣泛的背景下，他希望他的團隊的發(fā)現(xiàn)將促使其他人對 SOX 11 等轉(zhuǎn)錄因子進行創(chuàng)新研究。通過我們的工作證明，確實有一種有效的方法可以使它們成為藥物。”
標(biāo)簽： 新型藥物
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