RIKEN 腦科學(xué)中心 (CBS) 的新研究表明，組蛋白甲基化缺陷可能導(dǎo)致自閉癥譜系障礙 (ASD) 的發(fā)展。SUV39H2基因的人類變異導(dǎo)致研究人員檢查它在小鼠中的缺失。發(fā)表在Molecular Psychiatry 上的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)不存在時(shí)，成年小鼠表現(xiàn)出與自閉癥相似的認(rèn)知僵化，而胚胎小鼠表現(xiàn)出與大腦發(fā)育相關(guān)的基因表達(dá)失調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)代表了SUV39H2基因和 ASD之間的第一個(gè)直接聯(lián)系。
在我們的發(fā)展過程中，基因會(huì)被打開和關(guān)閉。但是遺傳變異意味著某些人關(guān)閉的功能在其他人中仍然打開。這就是為什么，例如，一些成年人可以消化乳制品，而另一些成年人則乳糖不耐受;當(dāng)一些人成年后，制造乳糖酶的基因就會(huì)關(guān)閉，而另一些人則不會(huì)。打開和關(guān)閉基因的一種方法是通過稱為組蛋白甲基化的過程，在該過程中，特殊的酶將甲基轉(zhuǎn)移到包裹在 DNA 周圍的組蛋白上。
大腦發(fā)育過程中與甲基化相關(guān)的基因變異會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的問題。一種這樣的變異發(fā)生在一種稱為 Kleefstra 綜合征的罕見疾病中，其中突變阻止了 H3K9 的甲基化——H3K9 是組蛋白 H3 上的一個(gè)特定位置。由于 Kleefstra 綜合征在某些方面類似于自閉癥，由 Takeo Yoshikawa 領(lǐng)導(dǎo)的 RIKEN CBS 研究人員在可以修改 H3K9 的基因中尋找自閉癥特異性變異。在九個(gè)這樣的基因中，他們發(fā)現(xiàn)了自閉癥中存在的H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶基因中的一種變異——SUV39H2，在實(shí)驗(yàn)室測試時(shí)，突變的SUV39H2阻止了甲基化。對(duì)于該變體的小鼠版本，發(fā)現(xiàn)了類似的功能損失結(jié)果。
下一步是看看在缺乏Suv39h2基因的小鼠身上會(huì)發(fā)生什么。在行為上，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠可以學(xué)習(xí)一個(gè)簡單的認(rèn)知任務(wù)，但是當(dāng)任務(wù)需要認(rèn)知靈活性時(shí)就很難了。在這個(gè)簡單的任務(wù)中，老鼠學(xué)會(huì)了通過在籠子的交替對(duì)角處戳一扇門來獲得獎(jiǎng)勵(lì)。在他們做好這件事后，可能的獎(jiǎng)勵(lì)位置就切換到了另外兩個(gè)對(duì)角線。轉(zhuǎn)基因小鼠和野生型小鼠一樣。在另一項(xiàng)任務(wù)中，在學(xué)習(xí)在兩個(gè)對(duì)角線之間交替后，只切換了一個(gè)獎(jiǎng)勵(lì)的位置。當(dāng)小鼠被要求在這兩項(xiàng)任務(wù)之間隨機(jī)交替時(shí)，野生型小鼠可以快速適應(yīng)，但Suv39h2- 缺陷小鼠需要更長的時(shí)間。“這種連續(xù)的逆向?qū)W習(xí)任務(wù)是必不可少的，”第一作者 Shabeesh Balan 說。“認(rèn)知不靈活是 ASD 的核心癥狀，我們的新任務(wù)能夠以以前的小鼠研究無法解決的方式解決這種行為特征。”
當(dāng)研究人員檢查 H3K9 甲基化未能發(fā)生時(shí)小鼠大腦中發(fā)生的情況時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)小鼠中通常在早期發(fā)育中沉默的重要基因被打開了。“已知Suv39h2在早期神經(jīng)發(fā)育中表達(dá)并甲基化 H3K9，”Yoshikawa 解釋說。“這可以檢查應(yīng)該關(guān)閉的基因。但沒有它，原鈣粘蛋白 β 簇中的基因在胚胎小鼠中異常高水平表達(dá)。”由于原鈣粘蛋白對(duì)于神經(jīng)回路的形成至關(guān)重要，研究人員相信他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的生物學(xué)途徑，可能是幾種神經(jīng)發(fā)育障礙的核心。
然后，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SUV39H2在 ASD患者死后大腦中的表達(dá)低于對(duì)照組，從而驗(yàn)證了SUV39H2在人類 ASD 中的重要性。“從只有一個(gè) ASD 患者的功能喪失突變開始，”Yoshikawa 說，“導(dǎo)致了 ASD 的普遍因果關(guān)系，最終導(dǎo)致大腦回路異常。”
標(biāo)簽： 自閉癥
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