RIKEN 腦科學中心 (CBS) 的新研究表明，組蛋白甲基化缺陷可能導致自閉癥譜系障礙 (ASD) 的發(fā)展。SUV39H2基因的人類變異導致研究人員檢查它在小鼠中的缺失。發(fā)表在Molecular Psychiatry 上的研究發(fā)現，當不存在時，成年小鼠表現出與自閉癥相似的認知僵化，而胚胎小鼠表現出與大腦發(fā)育相關的基因表達失調。這些發(fā)現代表了SUV39H2基因和 ASD之間的第一個直接聯(lián)系。
在我們的發(fā)展過程中，基因會被打開和關閉。但是遺傳變異意味著某些人關閉的功能在其他人中仍然打開。這就是為什么，例如，一些成年人可以消化乳制品，而另一些成年人則乳糖不耐受;當一些人成年后，制造乳糖酶的基因就會關閉，而另一些人則不會。打開和關閉基因的一種方法是通過稱為組蛋白甲基化的過程，在該過程中，特殊的酶將甲基轉移到包裹在 DNA 周圍的組蛋白上。
大腦發(fā)育過程中與甲基化相關的基因變異會導致嚴重的問題。一種這樣的變異發(fā)生在一種稱為 Kleefstra 綜合征的罕見疾病中，其中突變阻止了 H3K9 的甲基化——H3K9 是組蛋白 H3 上的一個特定位置。由于 Kleefstra 綜合征在某些方面類似于自閉癥，由 Takeo Yoshikawa 領導的 RIKEN CBS 研究人員在可以修改 H3K9 的基因中尋找自閉癥特異性變異。在九個這樣的基因中，他們發(fā)現了自閉癥中存在的H3K9甲基轉移酶基因中的一種變異——SUV39H2，在實驗室測試時，突變的SUV39H2阻止了甲基化。對于該變體的小鼠版本，發(fā)現了類似的功能損失結果。
下一步是看看在缺乏Suv39h2基因的小鼠身上會發(fā)生什么。在行為上，研究人員發(fā)現小鼠可以學習一個簡單的認知任務，但是當任務需要認知靈活性時就很難了。在這個簡單的任務中，老鼠學會了通過在籠子的交替對角處戳一扇門來獲得獎勵。在他們做好這件事后，可能的獎勵位置就切換到了另外兩個對角線。轉基因小鼠和野生型小鼠一樣。在另一項任務中，在學習在兩個對角線之間交替后，只切換了一個獎勵的位置。當小鼠被要求在這兩項任務之間隨機交替時，野生型小鼠可以快速適應，但Suv39h2- 缺陷小鼠需要更長的時間。“這種連續(xù)的逆向學習任務是必不可少的，”第一作者 Shabeesh Balan 說。“認知不靈活是 ASD 的核心癥狀，我們的新任務能夠以以前的小鼠研究無法解決的方式解決這種行為特征。”
當研究人員檢查 H3K9 甲基化未能發(fā)生時小鼠大腦中發(fā)生的情況時，他們發(fā)現在實驗小鼠中通常在早期發(fā)育中沉默的重要基因被打開了。“已知Suv39h2在早期神經發(fā)育中表達并甲基化 H3K9，”Yoshikawa 解釋說。“這可以檢查應該關閉的基因。但沒有它，原鈣粘蛋白 β 簇中的基因在胚胎小鼠中異常高水平表達。”由于原鈣粘蛋白對于神經回路的形成至關重要，研究人員相信他們已經發(fā)現了一個重要的生物學途徑，可能是幾種神經發(fā)育障礙的核心。
然后，該團隊發(fā)現SUV39H2在 ASD患者死后大腦中的表達低于對照組，從而驗證了SUV39H2在人類 ASD 中的重要性。“從只有一個 ASD 患者的功能喪失突變開始，”Yoshikawa 說，“導致了 ASD 的普遍因果關系，最終導致大腦回路異常。”
標簽： 自閉癥
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