肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS) 是一種嚴(yán)重的、致命的神經(jīng)退行性疾病，會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和隨意肌肉活動(dòng)的喪失。雖然小鼠研究已經(jīng)確定了潛在的治療方法，但這些藥物在人體試驗(yàn)中的表現(xiàn)通常很差。波士頓兒童醫(yī)院的研究人員與輝瑞合作，現(xiàn)在報(bào)告了一個(gè)使用 ALS 患者制造的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的高通量目標(biāo)和藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。使用該平臺(tái)，他們確認(rèn)了兩個(gè)已知的目標(biāo)，并確定了一類現(xiàn)有的藥物——多巴胺 D2 受體激動(dòng)劑——作為潛在的新療法。
由波士頓兒童 FM Kirby 神經(jīng)生物學(xué)中心主任 Clifford Woolf 博士和第一作者黃軒博士和 Kasper Roet 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員在 Woolf 的實(shí)驗(yàn)室中描述了該平臺(tái)及其研究結(jié)果，他們于 6 月 8 日在雜志細(xì)胞報(bào)告。
為了創(chuàng)建用于藥物篩選的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，該團(tuán)隊(duì)使用了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，該細(xì)胞由哈佛大學(xué) Kevin Eggan 實(shí)驗(yàn)室從攜帶 SOD1(A4V) 突變的 ALS 患者的組織樣本中制成。伍爾夫?qū)嶒?yàn)室還開發(fā)了一種高通量的活細(xì)胞成像技術(shù)，用于測量運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的過度興奮性——過度“激發(fā)”的傾向——在接觸候選藥物之前和之后。伍爾夫及其同事此前表明，具有 ALS 突變的人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元比正常運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元更容易興奮。
“這種過度興奮使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元更容易退化并最終死亡，”伍爾夫說。“我們的成像平臺(tái)能夠快速評估運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 384 孔板的過度活躍，并測試細(xì)胞對數(shù)千種不同藥物的反應(yīng)。”
這項(xiàng)名為 GCaMP 成像的技術(shù)之前并未大規(guī)模用于 ALS。GCaMP 是神經(jīng)元鈣水平的熒光報(bào)告器，是神經(jīng)元激發(fā)動(dòng)作電位頻率的指標(biāo)。
研究人員總共篩選了來自輝瑞的 2,900 種藥物的庫，這些藥物具有已知的注釋作用。經(jīng)過三輪篩選，他們發(fā)現(xiàn)了 67 種化合物，它們可以降低源自患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的過度興奮，而不會(huì)引起毒性。
“通過進(jìn)行旨在逆轉(zhuǎn) ALS 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病表型(即過度興奮)的篩選，我們能夠發(fā)現(xiàn)新的目標(biāo)和疾病機(jī)制，并以公正的方式確認(rèn)其他目標(biāo)和機(jī)制，”伍爾夫說。
進(jìn)一步的研究集中在 13 個(gè)具有最大作用的潛在藥物靶點(diǎn)上，其中 7 個(gè)屬于已知與 ALS 過度興奮相關(guān)的兩類(AMPA 受體和 Kv7 鉀通道)。在最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) Kv7 通道開放藥物可降低 ALS 中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元過度興奮。QurAlis 是 Woolf、Eggan 和 Roet 共同創(chuàng)立的公司，正在開發(fā)這些藥物作為 ALS 的治療方法。
標(biāo)簽： 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元
免責(zé)聲明：本文由用戶上傳，如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除！