波士頓-馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)的科學(xué)家開發(fā)了一種分子成像探針，以揭示嚙齒類動物和獼猴中與阿茲海默氏病(AD)相關(guān)的γ-分泌酶，它們在人類中具有翻譯潛力。γ-分泌酶是AD病因中的關(guān)鍵角色，也是AD的主要藥物靶標(biāo)，其大腦區(qū)域表達(dá)和分布仍然未知。這項研究描述了一種分子成像探針的開發(fā)，該探針揭示了在嚙齒動物和獼猴中具有人體翻譯潛能的γ-分泌酶。這項研究將發(fā)表在《實驗醫(yī)學(xué)雜志》上。
“我們的研究描述了正電子發(fā)射斷層掃描(PET)示蹤劑的發(fā)明，它使我們能夠可視化與AD相關(guān)的γ-分泌酶，” MGH Martinos生物醫(yī)學(xué)成像中心的研究員Changchang Wang博士說。研究。“ AD的病因很復(fù)雜，還沒有完全闡明，” MGH遺傳和衰老研究組的同時通訊作者和研究員Can(Martin)Zhang說。麻省神經(jīng)退行性疾病綜合研究所(MGH-MIND)。這些發(fā)現(xiàn)不僅可以更好地理解AD的病因，而且可以支持正在進(jìn)行的研究，開發(fā)針對γ-分泌酶的分子來治療和預(yù)防AD。”
最常見的神經(jīng)退行性疾病，AD的特征是在幾個大腦區(qū)域中淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成。其發(fā)病機理的主要假說是淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)-這表明淀粉樣蛋白β蛋白，尤其是淀粉樣蛋白β42肽啟動了疾病進(jìn)程。淀粉樣β蛋白的產(chǎn)生和清除之間的不平衡導(dǎo)致該蛋白聚集成更大的斑塊，從而導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡和阿爾茨海默氏病患者所見的認(rèn)知癥狀。已經(jīng)開發(fā)了幾種潛在的針對淀粉樣蛋白的潛在療法，但沒有一種在阻止疾病進(jìn)展方面有效。
魯?shù)婪?middot;坦茲(Rudolf Tanzi)博士，MGH遺傳學(xué)和衰老研究小組主任，麥肯斯大腦健康中心的共同主任，本研究的共同通訊作者，美國疾病預(yù)防控制中心神經(jīng)科學(xué)系的史蒂芬·瓦格納博士(Steven Wagner)該研究的作者首先提出了γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑(GSM)的概念，該概念于2000年通過在不完全抑制酶活性的情況下進(jìn)行調(diào)節(jié)而優(yōu)先降低了淀粉樣β-42肽水平。最近，他們的團(tuán)隊開發(fā)了一組可溶性GSM(其中之一為SGSM15606)已成為有價值的分子，可以更好地了解γ-分泌酶如何促進(jìn)AD發(fā)病。
“我們的研究利用了我們跨學(xué)科團(tuán)隊的豐富專業(yè)知識，并在合適的疾病模型上將化學(xué)，生物化學(xué)，遺傳學(xué)用于各種生物醫(yī)學(xué)技術(shù)中，從而發(fā)現(xiàn)了PET示蹤劑，這將為我們打開更好的新途徑理解復(fù)雜的難題并促進(jìn)AD中藥物的發(fā)現(xiàn)，” Martinos中心研究人員，該研究的第一作者Xu Yulong博士說。
Wang補充說：“我們的研究為我們開發(fā)與衰老相關(guān)的探針提供了一個很好的例子;此外，該探針可與我們目前正在開發(fā)的基于RIPK1和SIRT1的新型探針結(jié)合使用，以提供全面而空前的水平不僅涉及AD，還涉及其他與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。”
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