科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員的一個(gè)團(tuán)隊(duì)最近發(fā)表了一篇論文，對(duì)缺氧或缺氧在癌癥發(fā)展中的作用提供了新的見(jiàn)解。CU癌癥中心成員Joaquin Espinosa博士是該論文的高級(jí)研究員，他希望該論文將有助于導(dǎo)致針對(duì)性更強(qiáng)的癌癥治療。
他們本月在Espinosa雜志和團(tuán)隊(duì)其他成員Zdenek Andrysik博士在《自然通訊》雜志上發(fā)表的論文;Heather Bender博士;和Matthew加爾布雷思博士使用狀態(tài)的最先進(jìn)的基因技術(shù)來(lái)映射的響應(yīng)癌癥 細(xì)胞對(duì)缺氧具有前所未有的細(xì)節(jié)，從而導(dǎo)致新的發(fā)現(xiàn)約缺氧誘導(dǎo)因子如何(HIFs)影響癌細(xì)胞和腫瘤成長(zhǎng)。
缺氧大辯論
細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)性是癌癥生物學(xué)的基本方面之一，尤其是在實(shí)體瘤中。
Galbraith解釋說(shuō)：“大多數(shù)腫瘤除非能夠找到一種誘導(dǎo)新血管形成的方法來(lái)為其提供氧氣和其他營(yíng)養(yǎng)物，否則就無(wú)法生長(zhǎng)。” “因此，在實(shí)體瘤內(nèi)部發(fā)生的事情是，它們?cè)谛卵苄纬傻膸纵喼g經(jīng)歷了間歇性的低氧時(shí)期。”
過(guò)去的研究主要集中于低氧對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的長(zhǎng)期影響，通常將其表征為致癌或促進(jìn)癌癥。但是，其他研究表明，感知缺氧的因素(稱為缺氧誘導(dǎo)因子)或HIF在某些情況下可以充當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)的抑制劑。為了使該領(lǐng)域超越這一爭(zhēng)議，Espinosa及其同事調(diào)查了對(duì)缺氧的即時(shí)急性反應(yīng)。
Espinosa說(shuō)：“我們采用了最先進(jìn)的基因組學(xué)技術(shù)，該技術(shù)在該領(lǐng)域沒(méi)有人使用過(guò)，在此之前，我們無(wú)法在缺氧的幾分鐘內(nèi)看到癌細(xì)胞發(fā)生了什么。”
這項(xiàng)技術(shù)使他們能夠鑒定數(shù)百種缺氧誘導(dǎo)的基因，這些基因在缺氧后即為這種重要細(xì)胞反應(yīng)的“第一反應(yīng)者”后立即激活。然后，他們?cè)诖笮偷墓_可用數(shù)據(jù)集上采用了計(jì)算生物學(xué)方法，以推斷這些低氧誘導(dǎo)基因在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)的數(shù)百種癌細(xì)胞系和數(shù)百種癌癥患者的腫瘤樣品中的功能。
他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞缺氧時(shí)，其第一個(gè)反應(yīng)就是停止生長(zhǎng)，以保留其現(xiàn)有的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。這意味著在這一點(diǎn)上，缺氧主要是通過(guò)阻止新蛋白質(zhì)的合成而引起腫瘤抑制反應(yīng)。只是在長(zhǎng)時(shí)間缺氧之后，隨著細(xì)胞侵入周圍組織以尋找氧氣，腫瘤才開始生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
Espinosa說(shuō)：“關(guān)于這些缺氧誘導(dǎo)因子是否促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)或阻止腫瘤生長(zhǎng)的爭(zhēng)論很多。” “我們得出的結(jié)論是每個(gè)人都在一定程度上是正確的。低氧誘導(dǎo)因子可以通過(guò)盡早阻止蛋白質(zhì)合成來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但是它們還可以通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲鄰近細(xì)胞的能力來(lái)促進(jìn)腫瘤的晚期生長(zhǎng)。組織。這取決于您何時(shí)看。”
重要的是，由HIF引起的腫瘤抑制和促進(jìn)的機(jī)制適合于藥理學(xué)干預(yù)。腫瘤抑制是通過(guò)抑制一種稱為mTOR的酶來(lái)介導(dǎo)的，而該酶又可以被通常用于癌癥治療的藥物所抑制。Galbraith解釋說(shuō)：“ mTOR抑制劑可以模仿HIF的腫瘤抑制作用。”
另一方面，促進(jìn)腫瘤的機(jī)制與長(zhǎng)時(shí)間缺氧后細(xì)胞對(duì)氧氣的需求有關(guān)。通常，我們的細(xì)胞通過(guò)稱為細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)保持在一起并固定在適當(dāng)?shù)奈恢?。但是，在長(zhǎng)時(shí)間缺氧后，HIF會(huì)打開一組可降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶，從而使癌細(xì)胞逃脫缺氧的腫瘤。這導(dǎo)致癌細(xì)胞進(jìn)入血流并擴(kuò)散到先前健康的組織中。
Espinosa說(shuō)：“這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了開發(fā)低氧誘導(dǎo)酶抑制劑的重要性，該酶能降解膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的其他成分。”
一張新地圖為有針對(duì)性的治療方法帶來(lái)了希望
Espinosa和他的團(tuán)隊(duì)希望他們的研究將指導(dǎo)未來(lái)療法的發(fā)展，這些療法不僅可以更好地針對(duì)癌細(xì)胞本身，而且可以在正確的時(shí)間針對(duì)癌細(xì)胞的正確過(guò)程。盡管我們先前的理解可能導(dǎo)致癌癥研究人員試圖完全關(guān)閉低氧反應(yīng)，但CU團(tuán)隊(duì)的研究表明，僅在特定時(shí)間針對(duì)它可能是更可取的。
“人們一直在嘗試使用不同的治療方法來(lái)靶向缺氧誘導(dǎo)因子，但是這項(xiàng)研究表明您可能需要謹(jǐn)慎選擇何時(shí)應(yīng)用這些治療方法，因?yàn)镠IFs可以在缺氧的早期階段抑制腫瘤。 ”，加爾布雷思說(shuō)。
Espinosa補(bǔ)充說(shuō)：“由于低氧反應(yīng)在某些情況下可以抑制腫瘤，而在其他情況下可以致癌，因此，發(fā)表籠統(tǒng)的聲明，即我們應(yīng)始終設(shè)法將其關(guān)閉，這不是一個(gè)好主意，” Espinosa補(bǔ)充說(shuō)。“相反，我們應(yīng)該考慮低氧反應(yīng)對(duì)靶標(biāo)的哪個(gè)方面，這就是缺氧驅(qū)動(dòng)侵襲和轉(zhuǎn)移的方面。”
這項(xiàng)研究在詳細(xì)描繪癌細(xì)胞中的低氧反應(yīng)方面也是開創(chuàng)性的，埃斯皮諾薩說(shuō)，只有使用新技術(shù)才有可能。
“您如何取得新發(fā)現(xiàn)?” Espinosa問(wèn)。“好吧，您使用的是新技術(shù)和新工具，因此，癌癥中心始終在這方面提供大力支持，以確保共享資源擁有最新的工具。”
埃斯皮諾薩(Espinosa)希望將來(lái)使用他們的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建的地圖來(lái)接受研究人員的后續(xù)研究。
埃斯皮諾薩說(shuō)：“我想這是對(duì)缺氧早期事件作圖的一種確定的改進(jìn)。” “這樣做的好處是，一旦您擁有了一張不錯(cuò)的土地圖，很多人就可以使用它。”
標(biāo)簽： 氧氣
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