北卡羅萊納州立大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種微調(diào)通過(guò)組裝生物合成產(chǎn)生抗生素的分子組裝生產(chǎn)線的方法。這項(xiàng)工作可以使科學(xué)家改善現(xiàn)有的抗生素，并快速有效地設(shè)計(jì)新的候選藥物。
細(xì)菌(例如大腸桿菌)利用生物合成產(chǎn)生難以人工制造的分子。
“我們已經(jīng)利用細(xì)菌為我們制造了許多藥物，”愛(ài)德華·科克勞特說(shuō)。“但是我們也想對(duì)這些化合物進(jìn)行改變;例如，對(duì)紅霉素有很多耐藥性?？偟哪繕?biāo)是能夠制造出具有相似活性但提高了抗藥性的分子。”
想象一下汽車裝配線：沿生產(chǎn)線的每個(gè)?？奎c(diǎn)都有一個(gè)機(jī)器人，該機(jī)器人選擇汽車的特定零件并將其添加到整個(gè)零件中?，F(xiàn)在，用紅霉素代替汽車，并用?；D(zhuǎn)移酶(AT)(一種酶)代替裝配線沿線的機(jī)器人。每個(gè)AT“機(jī)器人”都會(huì)選擇一個(gè)化學(xué)模塊或擴(kuò)展單元，以添加到分子中。在每個(gè)工作站，AT機(jī)器人都有430個(gè)氨基酸或殘基，這有助于它選擇要添加的擴(kuò)展單元。
“不同類型的增量劑單元會(huì)影響分子的活性，”北卡羅來(lái)納州州洛德公司杰出學(xué)者，該研究的相應(yīng)作者化學(xué)教授加文·威廉姆斯(Gavin Williams)說(shuō)。“鑒定影響擴(kuò)展單元選擇的殘基是創(chuàng)建具有所需活性的分子的一種方法。”
該團(tuán)隊(duì)使用分子動(dòng)力學(xué)模擬檢查了AT殘基，并確定了10個(gè)對(duì)擴(kuò)展單元選擇有重大影響的殘基。然后，他們對(duì)具有這些殘基發(fā)生變化的AT酶進(jìn)行了質(zhì)譜分析和體外測(cè)試，以確認(rèn)其活性也發(fā)生了變化。結(jié)果支持了計(jì)算機(jī)仿真的預(yù)測(cè)。
Kalkreuter說(shuō)：“這些模擬通過(guò)顯示酶隨時(shí)間的運(yùn)動(dòng)來(lái)預(yù)測(cè)我們可以改變酶的哪些部分。”“通常，人們會(huì)觀察酶的靜態(tài)，靜止結(jié)構(gòu)。這很難預(yù)測(cè)它們的作用，因?yàn)槊副举|(zhì)上不是靜態(tài)的。在進(jìn)行這項(xiàng)工作之前，很少有人認(rèn)為或已知會(huì)影響擴(kuò)展單元選擇的殘基。 ”
威廉姆斯補(bǔ)充說(shuō)，處理殘留物可以對(duì)生物合成裝配線進(jìn)行重新編程時(shí)具有更高的精度。
標(biāo)簽： 藥物化合物
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