白血病使骨髓的造血或造血細(xì)胞癌變?nèi)酢，F(xiàn)在，東京醫(yī)科牙科大學(xué)(TMDU)的研究人員描述了一種針對(duì)慢性粒細(xì)胞單核細(xì)胞白血病(CMML)的巧妙策略，其中抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)包含與選擇性靶向特定細(xì)胞系的抗體連接的細(xì)胞毒性藥物有效載荷，可有效阻斷惡性腫瘤源細(xì)胞增殖。
造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(HSPC)不斷分化成整個(gè)血細(xì)胞，在普通人中每天多達(dá)5000億。CMML是由HSPC中的基因突變產(chǎn)生的，其特征是外周血和骨髓中單核細(xì)胞和未成熟異常細(xì)胞的增加。這種造血功能障礙會(huì)導(dǎo)致頑固性貧血，感染和出血性疾病。人干細(xì)胞移植是唯一已確立的治療方法，但這需要進(jìn)行侵入性預(yù)處理，并且存在移植物抗宿主病(GvHD)和頑固性感染的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在受影響的老年人群中。常規(guī)藥物可誘導(dǎo)緩解并減輕腫瘤負(fù)荷，但在無(wú)反應(yīng)性和致命性骨髓抑制之間會(huì)有所波動(dòng)。
HSPC具有多種功能，可以補(bǔ)充所有類(lèi)型的血細(xì)胞，并且可以自我更新。似乎以它們?yōu)榘袠?biāo)將是解決癌癥和其他免疫疾病的一種方法，但這也會(huì)破壞正常細(xì)胞系，導(dǎo)致紅細(xì)胞缺乏癥，引起貧血和白細(xì)胞功能障礙，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，希望鑒定并特異性靶向單能祖細(xì)胞，即“致力于”產(chǎn)生特定細(xì)胞系的細(xì)胞。
第一作者Yuta Izumi解釋說(shuō)：“我們?cè)缦纫呀?jīng)確定了表達(dá)單核細(xì)胞標(biāo)記CD64的單核細(xì)胞祖細(xì)胞和前單核細(xì)胞。“我們開(kāi)發(fā)了一種將抗CD64抗體與細(xì)胞毒性劑二聚吡咯并苯并二氮雜(dPBD)結(jié)合在一起的ADC，它誘導(dǎo)人類(lèi)單核細(xì)胞限制性祖細(xì)胞的增殖，但不會(huì)誘導(dǎo)穩(wěn)定的成熟單核細(xì)胞的凋亡。”
共同第一作者金山雅志詳細(xì)闡述了這一點(diǎn)，“我們發(fā)現(xiàn)抗CD64-dPBD在源自患者的CMML異種移植實(shí)驗(yàn)小鼠模型中殺死了正在增殖的單核細(xì)胞白血病細(xì)胞，并阻止了它們從骨髓祖細(xì)胞中產(chǎn)生。此外，其他類(lèi)型的造血細(xì)胞包括HSPC ，中性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和血小板不受影響。此外，通過(guò)消除單核細(xì)胞的來(lái)源，我們的ADC消除了腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞，并顯著減少了攜帶實(shí)體瘤的人源化小鼠的腫瘤大小。”
高級(jí)作者Toshiaki Ohteki說(shuō)：“通過(guò)我們的雙管ADC策略選擇性地靶向增殖的單核細(xì)胞祖細(xì)胞和白血病細(xì)胞，對(duì)其他細(xì)胞譜系的附帶損害最小。”“因此，它是針對(duì)單核細(xì)胞白血病，實(shí)體瘤以及與單核細(xì)胞相關(guān)的炎性和自身免疫性疾病的非常有前途的治療工具。”
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