免疫系統(tǒng)必須從生命的早期開始學(xué)習(xí)

免疫系統(tǒng)必須從生命的早期開始學(xué)習(xí)，以耐受通常在健康的皮膚中繁殖的細(xì)菌，同時(shí)仍然抵御更危險(xiǎn)的“蟲子”，但是免疫細(xì)胞如何實(shí)現(xiàn)這種區(qū)分一直是一個(gè)謎。

在對(duì)年輕小鼠的研究中，加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，通常無害的細(xì)菌可以利用的早期免疫耐受窗口與另一種通常是致病的物種緊密相連，而后者是耐藥性皮膚感染的主要原因在美國(guó)，偶有“食肉性”壞死的來源。

這些獨(dú)特的免疫反應(yīng)有助于支持哺乳動(dòng)物與正常皮膚微生物的共生關(guān)系，同時(shí)在最初和隨后暴露于潛在的不良行為者時(shí)保持防御力。研究人員說，對(duì)建立針對(duì)皮膚細(xì)菌的早期免疫反應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步研究可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)抗慢性皮膚感染和炎癥的新策略。

副教授蒂法尼·沙施密特(Tiffany Scharschmidt)博士說：“很長(zhǎng)一段時(shí)間以來，很明顯，我們正在發(fā)展的免疫系統(tǒng)會(huì)學(xué)會(huì)識(shí)別我們自己的細(xì)胞并避免攻擊它們，但令人驚訝的是，人們對(duì)我們?nèi)绾螀^(qū)分好錯(cuò)誤和壞錯(cuò)誤的理解仍然很差。于UCSF皮膚病學(xué)系任職，是UCSF Benioff微生物組醫(yī)學(xué)中心和UCSF Bakar ImmunoX Initiative的成員，也是該研究的主要研究人員，該研究于2019年11月26日在線發(fā)表在Cell Host&Microbe。

研究解決了免疫耐受的奧秘

皮膚不只是包裝紙;它是重達(dá)幾磅的完全成熟的多層器官，是抵御威脅生命的細(xì)菌和其他病原體的重要物理屏障。此外，免疫系統(tǒng)的細(xì)胞在皮膚中豐富，可以共同識(shí)別并攻擊可能構(gòu)成威脅的微生物。

然而，免疫系統(tǒng)還具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)制，可以發(fā)展正常，健康的皮膚微生物群落。皮膚微生物組包含數(shù)百種不同的細(xì)菌，并且在個(gè)體之間，甚至在每個(gè)人皮膚的不同部位之間，其組成也不同。這些居民細(xì)菌中的許多被認(rèn)為在皮膚健康中起著有益的作用。例如，它們制造的抗菌分子可對(duì)可能遇到的更具威脅性的物種(例如在骯臟的門把手上)進(jìn)行化學(xué)防御。

在較早的研究中，Scharschmidt與表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)一起工作，后者是人類健康皮膚上最普遍的細(xì)菌之一。表皮葡萄球菌被認(rèn)為在很大程度上是有益的，但是在罕見的情況下，例如感染植入的醫(yī)療器械，它可以作為有害的病原體。

較早的工作表明，這些健康細(xì)菌作為新生兒接觸會(huì)導(dǎo)致免疫耐受：在以后與這種細(xì)菌接觸時(shí)，會(huì)限制皮膚發(fā)炎。相比之下，將最初暴露于表皮葡萄球菌直到生命的晚些時(shí)候都會(huì)導(dǎo)致對(duì)相同細(xì)菌的更具免疫性的免疫反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種早期的耐受窗口是由一類稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的免疫細(xì)胞支持的，長(zhǎng)期以來，這種免疫細(xì)胞在維持對(duì)我們自身蛋白質(zhì)的耐受性和預(yù)防自身免疫性疾病中發(fā)揮著作用。

他們發(fā)現(xiàn)，與成人皮膚相比，新生兒皮膚中的Treg含量更高，這表明免疫系統(tǒng)可以根據(jù)出生后立即遇到的Tregs種類了解哪些細(xì)菌物種是“正常”的，因此可能是健康的。

但是這個(gè)假設(shè)提出了一個(gè)難題：如果一個(gè)新生兒暴露于病原菌，他們的免疫系統(tǒng)會(huì)被欺騙來張開雙臂歡迎這些危險(xiǎn)的入侵者嗎?Scharschmidt說：“我們想知道這種機(jī)制是否是該系統(tǒng)的致命弱點(diǎn)，是否也可以允許由于早年接觸而導(dǎo)致對(duì)致病細(xì)菌的耐受，”這個(gè)問題引發(fā)了這項(xiàng)新研究。

研究結(jié)果可能會(huì)為慢性皮膚病的治療提供依據(jù)

Scharschmidt和她的實(shí)驗(yàn)室小組現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，生命早期暴露于多藥耐藥的金黃色葡萄球菌菌株-美國(guó)皮膚感染的主要原因，濕疹的頻繁加重者和“食肉”的罕見來源壞死性筋膜炎-不會(huì)導(dǎo)致對(duì)病原體的免疫耐受。他們發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)在以后再暴露于同一菌株后仍然能夠做出強(qiáng)烈反應(yīng)。

Scharschmidt說：“早期生命中的免疫系統(tǒng)不僅不成熟，還具有獨(dú)特的特征和能力，包括接受共生細(xì)菌作為更廣泛的自我的一部分的能力。”“在這項(xiàng)研究中，我們證明了這種耐受性并沒有不分青紅皂白地?cái)U(kuò)展到在此早期窗口中遇到的所有細(xì)菌，而是很早的免疫系統(tǒng)就可以將共生細(xì)菌與病原體區(qū)分開，并做出深遠(yuǎn)不同的反應(yīng)，并產(chǎn)生重要的長(zhǎng)期后果。 ”

那么，什么解釋了共生細(xì)菌和致病細(xì)菌在早期反應(yīng)中的差異呢?研究人員發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的特定毒素在預(yù)防耐受性和維持免疫系統(tǒng)的警覺性方面發(fā)揮了作用。

博士后研究員約翰·里奇(John Leech)博士進(jìn)行了大部分實(shí)驗(yàn)，并且是《細(xì)胞宿主與微生物》研究的第一作者。他指出，金黃色葡萄球菌會(huì)產(chǎn)生一系列毒素，這些毒素可以破壞宿主組織或破壞正常的免疫反應(yīng)。但是他發(fā)現(xiàn)，一種稱為α毒素的特定分子可以使免疫系統(tǒng)將金黃色葡萄球菌識(shí)別為生命早期皮膚暴露過程中的威脅。

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