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研究人員測試了一個基于脂質(zhì)的化合物庫

導(dǎo)讀 北海道大學(xué)的研究人員創(chuàng)建并測試了一個基于脂質(zhì)的化合物庫,以找到一種安全有效地將 RNA 藥物輸送到肺部的方法。他們的分析發(fā)表在 Mater

北海道大學(xué)的研究人員創(chuàng)建并測試了一個基于脂質(zhì)的化合物庫,以找到一種安全有效地將 RNA 藥物輸送到肺部的方法。他們的分析發(fā)表在 Materials Horizo??ns 雜志上,確定了一種脂質(zhì)聚合物,未來可能用于治療急性呼吸窘迫綜合征、肺動脈高壓和肺癌。

大流行反應(yīng)使我們都熟悉了 RNA 疫苗,這些疫苗將遺傳密碼帶入細(xì)胞,以促進(jìn)產(chǎn)生觸發(fā)我們保護(hù)性免疫的病毒蛋白。RNA 藥物通過類似地指導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生,而無需插入或刪除 DNA,在治療多種其他疾病方面顯示出巨大的潛力。但是科學(xué)家們在將其安全遞送到目標(biāo)細(xì)胞方面面臨著一些挑戰(zhàn)。一種成功但復(fù)雜的方法是將 RNA 代碼攜帶在被稱為靶向配體的化合物覆蓋的納米粒子中,這些化合物可以與特定細(xì)胞結(jié)合。這對靶向肝細(xì)胞有效。

北海道大學(xué)藥物科學(xué)家 Hideyoshi Harashima 和高分子化學(xué)家 Toshifumi Satoh 帶領(lǐng)一組研究人員開發(fā)和測試了一個基于 ε-癸內(nèi)酯的化合物庫,這些脂質(zhì)可以繞過肝臟(降解毒素和外來物質(zhì))并將 RNA 代碼專門傳遞到肺。Harashima 最近獲得了 Høst-Madsen 獎?wù)拢@是國際制藥聯(lián)合會 (FIP) 授予的最高科學(xué)榮譽(yù)。

科學(xué)家們研究了兩種密切相關(guān)的環(huán)狀化合物:ε-己內(nèi)酯和ε-癸內(nèi)酯。含有這些內(nèi)酯的脂質(zhì)納米顆粒 (NPs) 先前已被證明會在肺部積聚。它們與十一種氨基醇中的一種進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。所得產(chǎn)物根據(jù)每個臂的分子量進(jìn)一步分類。這些產(chǎn)物與 mRNA 和另一種稱為 DMG-PEG 的化合物結(jié)合形成攜帶 mRNA 的 NP。由 ε-己內(nèi)酯制成的 NP 不穩(wěn)定,因此該團(tuán)隊僅使用來自 ε-癸內(nèi)酯的 NP。

該團(tuán)隊首先測試了攜帶 RNA 的 ε-十內(nèi)酯 NPs 進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室癌細(xì)胞,然后通過靜脈注射進(jìn)入小鼠。他們使用編碼增強(qiáng)型綠色熒光蛋白 (EGFP) 的 mRNA 來識別 NPs 的目的地。最終,他們發(fā)現(xiàn) ε-癸內(nèi)酯與一種名為 AA03 的線性氨基醇結(jié)合產(chǎn)生了最好的結(jié)果。研究表明,含有這種脂質(zhì)體的 NPs 能夠在很大程度上繞過肝臟并將 RNA 物質(zhì)特異性地攜帶到肺部。NPs 被細(xì)胞膜吞沒,RNA 內(nèi)容物被釋放到肺細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。

我們表明,擴(kuò)展智能材料的化學(xué)空間可以為難以到達(dá)的目標(biāo)制造納米粒子,而無需靶向配體。設(shè)計提供多種 ε-癸內(nèi)酯脂質(zhì)體的組合文庫可能是開發(fā)用于肝臟以外器官的下一代基因療法的一種簡單且可擴(kuò)展的策略。”

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