一項新的研究表明，定期重塑的神經元更容易患阿爾茨海默氏病，并且在重塑出錯時會死亡。這項工作是第一個在易感疾病的神經元內從遺傳和分子水平追蹤阿爾茨海默氏病進展的方法。
Flatiron研究所基因組學副主任Olga Troyanskaya說：“識別特別容易遭受神經變性的神經元的分子特征，對于阿爾茨海默氏病的基本認識以及更好的診斷和治療選擇的未來發(fā)展都非常重要。”紐約市計算生物學中心，普林斯頓大學教授。
通過使用將神經元類型特異性小鼠實驗與人類研究相結合的機器學習框架，研究人員將易患阿爾茨海默氏癥的兩種神經元與五種耐藥類型進行了比較。最顯著的差異在于，脆弱的神經元富含與與相鄰神經元的重塑連接有關的過程。
這些發(fā)現(xiàn)表明，衰老和稱為淀粉樣蛋白β的蛋白質片段的積累會導致重塑過程陷入困境，形成纏結的tau蛋白，導致神經元死亡。這項工作是第一個在基因和分子水平上連接淀粉樣蛋白β和tau蛋白(兩個先前提出的阿爾茨海默氏癥發(fā)展的主要嫌疑人)的研究。
研究合著者休斯敦萊斯大學計算機科學助理教授Vicky Yao說：“通過了解使這些神經元特別脆弱的原因，我們可以了解使阿爾茨海默氏癥開始殺死神經元的原因。”姚明在Troyanskaya小組工作期間啟動了該項目在普林斯頓。“現(xiàn)在的問題是我們是否可以使這些神經元更具抵抗力。”
姚明與紐約洛克菲勒大學費舍爾阿爾茨海默氏病研究中心的高級研究員Jean-Pierre Roussarie共同領導了這項工作。研究人員于6月29日在Neuron中展示了他們的發(fā)現(xiàn)。
阿爾茨海默氏癥是一種進行性疾病，可導致腦細胞浪費并死亡。該疾病首先針對與記憶和導航有關的神經元。隨著時間的流逝，疾病會傳播到其他神經元。在美國，阿爾茨海默氏癥是65歲以上美國人的第六大死亡原因，也是第五大死亡原因。
該病的原因尚不清楚。先前的研究確定了可增加阿爾茨海默氏癥風險的基因，但科學家仍不知道該病為何開始攻擊神經元。研究這種疾病的一個挑戰(zhàn)是，死亡后大腦會迅速開始惡化，從而扭曲任何可能的驗尸結果。
對于這項新研究，Roussarie和他的同事們生成了專為研究神經元而設計的小鼠遺傳系。每條線著眼于單個神經元類型，其遺傳變化使這些神經元中的基因轉錄更易于追蹤(包括添加綠色熒光蛋白)。研究人員開發(fā)了針對能抵抗阿爾茨海默氏癥的神經元和其他針對易患該疾病的神經元的小鼠系。
在新論文中，研究人員表明，人和小鼠的神經元在分子水平上幾乎相同，從而使嚙齒動物成為研究阿爾茨海默氏癥的絕佳替代品。
研究人員將來自Roussarie小鼠的實驗數據與Yao的人類遺傳學計算模型相結合，該模型顯示了與阿爾茨海默氏癥相關過程相關的基因在大腦中的表達時間和位置，以及這些基因如何與其他基因相互作用。這兩個數據源一起得出了哪些特征使神經元易受阿爾茨海默氏病的影響的概況。
該資料顯示了阿爾茨海默氏癥中兩個常見的嫌疑人：β淀粉樣蛋白和tau蛋白。β淀粉樣蛋白是一種蛋白質片段，可以聚集，形成斑塊，填滿神經細胞之間的間隙。Tau蛋白-最穩(wěn)定的候選蛋白-穩(wěn)定微管，分子棒，使神經元具有自身的形狀，并形成相鄰神經元之間連接的主干。當tau蛋白錯誤折疊時，它們會形成纏結的線，從而阻塞神經元的運輸系統(tǒng)，從而阻止神經元正常運行。
姚說：“當我第一次進行預測時，我實際上回過頭來仔細檢查了一下，因為我認為這太好了，無法實現(xiàn)。”“這些是我們早已知道的與阿爾茨海默氏病有關的東西，我們能夠將它們聯(lián)系在一起。這證明我們在正確的道路上。”
科學家們長期以來一直在爭論哪個過程-涉及β-淀粉樣蛋白或tau蛋白-是導致阿爾茨海默氏癥發(fā)生的原因，但新發(fā)現(xiàn)表明兩者之間存在聯(lián)系。這項工作將調節(jié)tau蛋白幾種口味形成的基因PTB與阿爾茨海默氏癥緊密聯(lián)系在一起。如果PTB失調，tau蛋白的比例就會下降。這種不平衡導致tau蛋白開始聚集，形成纏結的線。研究人員提出，年齡和淀粉樣β蛋白的積累會增加這種失調的風險。
研究人員計劃通過尋找使神經元易患該疾病的其他特征來繼續(xù)他們的研究。姚說，收集有關阿爾茨海默氏病發(fā)作的更多信息將有助于開發(fā)潛在的治療方法，從而從一開始就防止該疾病扎根。
標簽： 阿爾茨海默氏病
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