奧地利科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究中心 CeMM Giulio Superti-Furga 實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們開發(fā)了一種新方法，可以發(fā)現(xiàn)與癌癥和其他疾病領(lǐng)域相關(guān)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的特異性抑制劑。檢測(cè)系統(tǒng)中鑒定出的化合物可以為癌癥治療提供新的起點(diǎn)。該研究現(xiàn)已發(fā)表在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》上。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括最大的一類溶質(zhì)載體 (SLC) 家族，是主要位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)氨基酸、糖和核苷酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)和去除。它們是細(xì)胞代謝的關(guān)鍵參與者，在健康和疾病中發(fā)揮著重要作用。盡管它們具有重要的生理作用，并且被認(rèn)為是有吸引力的治療靶點(diǎn)，但大多數(shù) SLC 尚未得到充分的藥理學(xué)研究。這正是奧地利科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究中心科學(xué)主任、維也納醫(yī)科大學(xué)教授 Giulio Superti-Furga 的研究小組中眾多科學(xué)家正在研究的課題。
乳酸是糖酵解的最終產(chǎn)物，主要被稱為代謝廢物，但它也可用作能源。事實(shí)上，研究表明，在許多組織中，高度糖酵解的細(xì)胞會(huì)分泌乳酸，然后被鄰近細(xì)胞用作能量來源。例如，在骨骼肌、大腦、睪丸和腫瘤微環(huán)境 (TME) 中都觀察到了這一點(diǎn)。乳酸主要由 SLC16 家族成員跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。研究特別將四種關(guān)鍵的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白歸因于 SLC16A1 (MCT1) 和 SLC16A3 (MCT4) 基因的核心作用。朱利奧·蘇佩爾蒂·弗加解釋說，“一個(gè)多世紀(jì)以來，我們都知道腫瘤細(xì)胞往往是高度糖酵解的，并且腫瘤內(nèi)的乳酸濃度可以達(dá)到極限水平。但直到最近，我們才開始了解其后果。例如，高乳酸水平有助于抑制腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞，或產(chǎn)生治療耐藥性。乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，尤其是 SLC16A1 和 SLC16A3，它們被稱為主要的乳酸進(jìn)口商和主要的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。乳酸輸出蛋白。這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白都被認(rèn)為是有前途的藥物靶標(biāo)。”
該研究的第一作者、Superti-Furga 實(shí)驗(yàn)室的博士生 Vojtech Dvorak 補(bǔ)充道：“開發(fā)針對(duì) SLC 的新藥物的主要障礙之一是細(xì)胞中存在的幾種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之間頻繁的功能冗余。這使得很難隔離潛在候選藥物對(duì)單個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響，從而確定選擇性。在我們之前的一個(gè)項(xiàng)目中，我們發(fā)現(xiàn)幾種細(xì)胞模型中存在 SLC16A1 和 SLC16A3 之間的合成致死性。這意味著細(xì)胞通常具有兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并且當(dāng)其中一種被藥物或基因抑制時(shí)如果其中一個(gè)丟失，另一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以補(bǔ)償。但是，例如，如果 SLC16A1 基因丟失，則細(xì)胞的生存將依賴于 SLC16A3(反之亦然)。我們意識(shí)到，通過創(chuàng)建幾種依賴于任一不同乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的細(xì)胞系，我們可以利用它們來尋找高度選擇性的藥物。”
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