佛羅里達(dá)州坦帕市(2021年4月8日)-免疫系統(tǒng)功能異常會極大地促進(jìn)癌癥的發(fā)展。已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種激活免疫系統(tǒng)以靶向癌細(xì)胞的治療策略來治療包括黑素瘤在內(nèi)的不同類型的癌癥。然而,一些患者并未顯示出對這些新穎且非常有前途的免疫療法的有益臨床反應(yīng)。在《國家科學(xué)院院刊》上發(fā)表的一篇新文章中,莫菲特癌癥中心的研究人員證明了黑素瘤細(xì)胞中STING基因表達(dá)的重要缺陷如何有助于其逃避免疫細(xì)胞的檢測和破壞。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種不同的機制來使癌細(xì)胞避免免疫細(xì)胞的檢測和破壞,包括缺陷的T細(xì)胞功能,腫瘤細(xì)胞上關(guān)鍵蛋白的表達(dá)喪失以及免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的缺陷細(xì)胞信號傳導(dǎo)。有助于腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間相互作用的重要信號傳導(dǎo)途徑是干擾素信號傳導(dǎo)途徑。干擾素途徑增加了允許腫瘤細(xì)胞被免疫細(xì)胞識別和殺死的分子的表達(dá)。干擾素信號傳導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵分子之一是STING,它被cGAS蛋白激活。
Moffitt的研究人員先前證明,STING活性通常在黑色素瘤的一部分中被抑制和改變,這阻止了這些腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)靶向的能力。研究小組希望進(jìn)一步了解黑色素瘤中STING信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化的重要性,并確定STING表達(dá)如何被抑制。他們專注于一種稱為表觀遺傳修飾的過程,在此過程中,甲基化基團(tuán)被添加到基因的DNA調(diào)節(jié)區(qū)域,從而導(dǎo)致基因被關(guān)閉。
研究人員進(jìn)行了一系列實驗室實驗,發(fā)現(xiàn)STING基因的DNA調(diào)控區(qū)被甲基化基團(tuán)高度修飾,導(dǎo)致某些黑素瘤細(xì)胞系中STING基因表達(dá)的喪失。重要的是,他們在早期和晚期黑色素瘤的患者臨床樣本中證實了這些發(fā)現(xiàn),并顯示出相似的甲基化事件和上游STING調(diào)節(jié)因子cGAS的表達(dá)缺失。
接下來,研究人員證明,可以用脫甲基藥物或克服甲基化的遺傳方法重新激活STING和/或cGAS的表達(dá)。這些干預(yù)措施成功開啟了STING功能活動,當(dāng)被STING激動劑藥物觸發(fā)時導(dǎo)致干擾素水平升高,這使黑素瘤細(xì)胞現(xiàn)在可以被免疫細(xì)胞識別并靶向破壞。
這些發(fā)現(xiàn)首次證明了克服STING基因甲基化的策略可以在與STING激動劑藥物聯(lián)合使用時恢復(fù)黑色素瘤中的干擾素信號傳導(dǎo)和免疫細(xì)胞活性,并改善基于細(xì)胞的免疫療法。
標(biāo)簽: 免疫系統(tǒng)
免責(zé)聲明:本文由用戶上傳,如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除!