世衛(wèi)組織稱，幽門(mén)螺桿菌(H. pylori)是一種革蘭氏陰性病原體，已感染了世界一半的人口，是第一類致癌物。幽門(mén)螺桿菌駐留在胃粘膜中，引起胃炎，潰瘍，胃癌和胃惡性淋巴瘤。在大多數(shù)感染者中，使用三種藥物的結(jié)合可以消除這種疾病?？股乜死顾?，阿莫西林和胃酸抑制劑。阿莫西林通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁中存在的肽聚糖的生物合成發(fā)揮抗菌作用，而克拉霉素通過(guò)抑制蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用。
目前根除幽門(mén)螺桿菌的成功率約為90%。甲硝唑代替克拉霉素用于二次根除，但根除成功率仍為75%，耐藥的幽門(mén)螺桿菌是一個(gè)日益嚴(yán)重的問(wèn)題。因此，期望通過(guò)與這些抗生素不同的機(jī)理來(lái)開(kāi)發(fā)具有抗幽門(mén)螺桿菌活性的藥物。
膽甾烯酮是由腸道細(xì)菌分解代謝的膽固醇類似物。在信州大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子病理學(xué)系的中山淳博士領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)膽甾烯酮可抑制幽門(mén)螺桿菌細(xì)胞壁的生物合成，從而抑制其生長(zhǎng)。幽門(mén)螺桿菌的細(xì)胞壁含有稱為膽固醇基α-D-吡喃葡萄糖苷(CGL)的分子。CGL對(duì)幽門(mén)螺桿菌的生存很重要，它是由幽門(mén)螺桿菌周圍的膽固醇生物合成的。這項(xiàng)研究表明，在存在膽甾烯酮的情況下孵育4天后，幽門(mén)螺桿菌的生長(zhǎng)受到抑制，其形態(tài)從螺旋狀變?yōu)榍蛐?。另一方面，?dāng)幽門(mén)螺桿菌在膽固醇，β-谷甾醇和膽固醇為甾醇(在3位上帶有羥基)的條件下培養(yǎng)4天，未觀察到細(xì)菌的生長(zhǎng)抑制或異常形態(tài)(圖1)。另外，在存在膽甾烯酮的情況下培養(yǎng)的幽門(mén)螺桿菌中CGL的生物合成被抑制，表明膽甾烯酮通過(guò)抑制CGL的生物合成而表現(xiàn)出抗菌活性。膽甾烯酮抑制幽門(mén)螺桿菌的生長(zhǎng)對(duì)臨床分離的耐克拉霉素的幽門(mén)螺桿菌菌株也有效。此外，喂食含有膽甾烯酮飲食的小鼠可顯著根除幽門(mén)螺桿菌在胃粘膜中。這表明膽甾烯酮可以用作治療幽門(mén)螺桿菌患者的口服藥物。
中山教授的研究小組以前表明，胃腺粘液中所含的α1,4-連接的N-乙酰氨基葡糖胺可通過(guò)抑制CGL的生物合成而表現(xiàn)出抗幽門(mén)螺桿菌的活性，而CGL是其生存所必需的。CGL是通過(guò)幽門(mén)螺桿菌細(xì)胞壁上存在的CGL合酶(αCgT)的作用生物合成的，其中UDP-葡萄糖衍生的葡萄糖將α1,3與膽固醇3位的羥基結(jié)合。另一方面，膽甾烯酮是一種非常類似于膽固醇的物質(zhì)，但在其第三位帶有酮基。因此，膽甾烯酮不能是CGL合酶的底物，并且假設(shè)幽門(mén)螺桿菌在膽甾烯酮存在下不能生物合成CGL。
膽甾烯酮是安全的分子，并且通過(guò)與常規(guī)抗菌劑不同的作用機(jī)理表現(xiàn)出抗菌作用，因此有望成為包括幽門(mén)螺桿菌耐藥菌株在內(nèi)的針對(duì)幽門(mén)螺桿菌的新型抗菌藥物。
標(biāo)簽： 膽甾烯酮
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