2021 年 6 月 8 日，紐約 - 哈佛大學(xué)路德維希中心的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)研究證明了如何使用一種稱為動態(tài) BH3 分析的藥物篩選方法來快速識別現(xiàn)有藥物的潛在有效組合，用于個性化癌癥治療。
“我們知道癌細(xì)胞和健康細(xì)胞具有不同的新陳代謝，”路德維希哈佛研究員 Anthony Letai 說，他與前博士后研究員 Veerle Daniels 共同領(lǐng)導(dǎo)了在當(dāng)前一期《科學(xué)信號》中報(bào)道的研究。“使用 BH3 分析，我們在從患者身上獲得的三陰性乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種特定的代謝依賴性，我們可以用現(xiàn)有藥物靶向該細(xì)胞，使細(xì)胞更容易死亡，并為它們準(zhǔn)備第二種靶向藥物，然后可以觸發(fā)它們的死亡。”
Daniels、Letai 及其同事還表明，該策略抑制了攜帶患者來源腫瘤的小鼠中三陰性乳腺癌 (TNBC) 的生長。
盡管腫瘤通常具有它們所依賴的獨(dú)特代謝適應(yīng)性，但事實(shí)證明，專門針對這些脆弱性的藥物具有挑戰(zhàn)性。這些藥物在臨床試驗(yàn)中經(jīng)常失敗，因?yàn)樗鼈冊谟米鲉我凰幬飼r靶向性差或在殺死癌細(xì)胞所需的劑量下毒性太大。
丹尼爾斯說：“我們想知道哪種已知干擾新陳代謝的藥物會使 TNBC 細(xì)胞更接近死亡，但不會影響正常細(xì)胞。”研究人員推斷，這些細(xì)胞可以被稱為 BH3 模擬物的現(xiàn)有療法選擇性靶向，從而將它們推向邊緣。由于初始啟動治療需要低劑量的藥物，因此該策略可以降低毒性風(fēng)險(xiǎn)，而這些毒性已經(jīng)阻礙了靶向癌癥代謝的藥物的開發(fā)。
治療通常會在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)一種稱為細(xì)胞凋亡的程序性死亡，這是由精心設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)機(jī)制精心策劃的。然而，細(xì)胞也會產(chǎn)生抗死亡蛋白，抑制該機(jī)制的關(guān)鍵元素。受壓細(xì)胞是死亡還是存活取決于促死亡和抗死亡蛋白的平衡，癌細(xì)胞往往會產(chǎn)生大量的后者來逃避細(xì)胞凋亡和抵抗治療。
BH3 模擬物抑制抗死亡蛋白，使平衡偏向于細(xì)胞自殺。值得注意的是，一種 BH3 模擬物已被批準(zhǔn)用于治療某些血癌，其他此類藥物正處于不同的開發(fā)階段。
Letai 實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的動態(tài) BH3 分析 (DBP) 測量促死亡和抗死亡蛋白的相同平衡，以衡量患者的腫瘤細(xì)胞在接觸藥物后對細(xì)胞凋亡的準(zhǔn)備情況。因此，它代表了一種潛在的快速且無偏見的方法，可一次篩選數(shù)百種藥物，以找到最有可能治療特定患者腫瘤的藥物。
Daniels、Letai 及其同事使用 DBP 研究了一個由 192 種干擾新陳代謝的化合物組成的“庫”——這些化合物是在路德維希哈佛聯(lián)合主任瓊布魯格的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的——它們對正常細(xì)胞和 TNBC 細(xì)胞的影響。八種干擾了癌細(xì)胞的新陳代謝，但讓正常細(xì)胞不受干擾。
標(biāo)簽： 新型藥物
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