針對特定蛋白質(zhì)的藥物極大地改善了多種腫瘤類型的患者預(yù)后;然而，患者經(jīng)常出現(xiàn)耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)。確定可用于藥物開發(fā)的新靶標(biāo)有很大的未滿足需求。在Cell Chemical Biology發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，莫菲特癌癥中心的研究人員報(bào)告了他們對 PARP 抑制劑藥物 talazoparib 的新靶點(diǎn)的鑒定，并表明 talazoparib 和 WEE1 抑制劑adavosertib 的聯(lián)合治療可增強(qiáng)抗癌作用。
PARP1蛋白是參與細(xì)胞DNA損傷修復(fù)的重要分子。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阻斷 PARP1 修復(fù)活性的藥物可導(dǎo)致在修復(fù)途徑中具有額外基因突變的癌癥類型的細(xì)胞死亡。在過去幾年中，幾種抑制 PARP1 活性的藥物已被批準(zhǔn)用于治療 BRCA1/2 基因突變的乳腺癌和卵巢癌患者，包括藥物 olaparib、rucaparib、niraparib 和最近的 talazoparib。PARP 抑制劑在小細(xì)胞肺癌中也顯示出活性。然而，尚不清楚 PARP 抑制劑如何在這些腫瘤類型中發(fā)揮作用，因?yàn)樗鼈冊?BRCA1/2 中沒有突變。
莫菲特肺癌卓越中心的研究人員想要確定 PARP 抑制劑如何在小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮作用，并確定其他潛在的藥物靶點(diǎn)。他們沒有使用典型的方法來識別專注于單個(gè)基因的新藥物靶點(diǎn)，而是使用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)方法來確定 PARP 抑制劑是否可以靶向 PARP1 以外的蛋白質(zhì)。
研究人員進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在批準(zhǔn)用于治療乳腺癌和卵巢癌的四種 PARP 抑制劑中，talazoparib 在一組小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中的活性最高。他們發(fā)現(xiàn)，與其他 PARP 抑制劑不同，talazoparib 還結(jié)合并抑制蛋白質(zhì) PARP16。這表明 talazoparib 在特定小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中具有強(qiáng)大活性的一個(gè)潛在原因是它能夠同時(shí)靶向 PARP1 和 PARP16。研究人員證實(shí)，針對 PARP16 的遺傳方法與另一種 PARP 抑制劑奧拉帕尼聯(lián)合使用可增強(qiáng)小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤類型(如尤文肉瘤)的抗癌活性。
研究人員想進(jìn)一步確定將 talazoparib 與其他藥物聯(lián)合使用是否對小細(xì)胞肺癌有效。他們對 240 種靶向化合物進(jìn)行了藥物篩選，發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的藥物是 WEE1/PLK1 抑制劑 adavosertib。他們進(jìn)一步表明，talazoparib 和 adavosertib 的聯(lián)合治療可增強(qiáng)抗癌作用，并證實(shí)與單獨(dú)的任一方法相比，將基因方法與 olaparib 和 adavosertib 結(jié)合使用靶向 PARP16 會導(dǎo)致細(xì)胞活力降低。
“我們相信 PARP16，尤其是與 PARP1 結(jié)合，構(gòu)成了具有顯著未滿足醫(yī)療需求的腫瘤類型的有吸引力的抗癌靶點(diǎn)，例如小細(xì)胞肺癌，”資深作者和準(zhǔn)成員 Uwe Rix 博士說Moffitt 藥物研發(fā)部的負(fù)責(zé)人。“雖然 olaparib 與 adavosertib 的組合最近被證明具有有希望的臨床前活性并且目前正在進(jìn)行臨床研究，但 adavosertib 與雙 PARP1/PARP16 抑制劑 talazoparib 的組合可能會更加有利。”
標(biāo)簽： PARP抑制劑
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