關(guān)于再障礙性貧血（關(guān)于再障的診斷）

大家好，樂天來為大家解答以下的問題，關(guān)于再障礙性貧血，關(guān)于再障的診斷很多人還不知道，現(xiàn)在讓我們一起來看看吧！

再生障礙性貧血(再障)是一組以外周血全血細胞減少和骨髓造血細胞增生為特征的骨髓衰竭綜合征，無異常細胞浸潤和纖維組織增生。根據(jù)病因不同，再生障礙性貧血可分為先天性和獲得性，后者根據(jù)是否有明確誘因可進一步分為原發(fā)性和繼發(fā)性。

獲得性再生障礙性貧血占絕大多數(shù)，往往沒有明確的病因可查，是原發(fā)性的。除非另有說明，“再生障礙性貧血”通常指獲得性再生障礙性貧血。明確再生障礙性貧血的診斷，準(zhǔn)確的病因分類和嚴(yán)重程度分類，對制定治療措施和評估患者預(yù)后具有重要價值。

臨床上，對所有再生障礙性貧血患者都應(yīng)通過適當(dāng)?shù)脑\斷措施進行仔細評估，以達到以下目的：(1)確認(rèn)獲得性再生障礙性貧血的診斷，除其他疾病伴骨髓發(fā)育不全和全血細胞減少外；Classify再生障礙性貧血的嚴(yán)重程度；(3)確定是否存在異常細胞遺傳學(xué)克隆或PNH克??；(4)延遲性先天性骨髓造血功能衰竭除外。

1.再生障礙性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)：再生障礙性貧血缺乏特異性的臨床和實驗室檢查結(jié)果。從某種意義上說，再生障礙性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)實際上可以理解為所有其他已知骨髓造血衰竭的排除標(biāo)準(zhǔn)。國際粒細胞減少癥和再生障礙性貧血研究組(1987)提出再生障礙性貧血的診斷[1]應(yīng)滿足以下三點中至少兩點的要求：血紅蛋白100g/L，血小板50x 109/L；(3)中性粒細胞1.5x109/L

如果患者外周血二級或血細胞減少，但減少程度未達到上述標(biāo)準(zhǔn)，則不應(yīng)診斷為再生障礙性貧血，但應(yīng)密切監(jiān)測血細胞計數(shù)的變化。再生障礙性貧血確診后，應(yīng)進一步確定臨床類型。目前國際上普遍采用Camitta(1976)的分類標(biāo)準(zhǔn)，將再生障礙性貧血分為重型(SAA)和非重型(NSAA)。1988年增加了極重型再生障礙性貧血(VSAA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1987年第四次全國再生障礙性貧血會議制定了我國再生障礙性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一直沿用至今。與國際再生障礙性貧血診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)相比，我國標(biāo)準(zhǔn)不僅強調(diào)血象和骨髓檢查，還將臨床表現(xiàn)納入再生障礙性貧血分類標(biāo)準(zhǔn)，分為急性再生障礙性貧血和慢性再生障礙性貧血。國內(nèi)分類和Camitta分類有很高的一致性。后者強調(diào)造血功能衰竭的嚴(yán)重程度，而前者不僅強調(diào)造血功能衰竭的嚴(yán)重程度，還強調(diào)其發(fā)展的速度。從全面了解疾病的角度來說，國內(nèi)的分類有其獨特的優(yōu)勢。

需要指出的是，在典型的再生障礙性貧血中，三系外周血的血細胞呈平行下降，但在一些特殊情況下，如再生障礙性貧血的早期，這種特征并不明顯，往往先表現(xiàn)為血小板減少和中性粒細胞減少。如果貧血患者的血小板計數(shù)仍正常，應(yīng)注意可能是其他疾病而非再生障礙性貧血；強調(diào)再生障礙性貧血患者外周血網(wǎng)織紅細胞的絕對值計數(shù)。

貧血患者外周血網(wǎng)織紅細胞計數(shù)至少100109/L可視為有效的骨髓代償，而再生障礙性貧血患者骨髓造血失代償，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)相對或絕對減少。某一部位一次骨髓穿刺涂片結(jié)果診斷或排除再生障礙性貧血往往不可靠，不同部位多次骨髓穿刺結(jié)果更能客觀反映全身骨髓造血。再生障礙性貧血的現(xiàn)代診斷必須包括骨髓活檢。

為了評估骨髓的造血面積并作出必要的鑒別診斷，在評估骨髓有核細胞的低增殖和肥胖時必須考慮年齡的影響，老年人骨髓造血的評估必須與外周血檢查同時進行，或在多個部位進行多次骨髓穿刺檢查。打字診斷

和其他疾病一樣，AA的診斷需要詳細的病史、全面細致的體格檢查和必要的輔助檢查。病史強調(diào)詢問職業(yè)史、化學(xué)和放射性物質(zhì)接觸史，發(fā)病前6個月內(nèi)使用的藥物要詳細記錄。如果臨床表現(xiàn)為進行性貧血、出血和感染傾向，如全血細胞減少，體檢顯示無肝、脾和淋巴結(jié)腫大，應(yīng)考慮AA的可能性。兒童和青年患者應(yīng)懷疑先天性再生障礙性貧血，包括范可尼貧血和先天性角化病，如發(fā)育遲緩、畸形、皮膚色素沉著、粘膜白斑和指甲營養(yǎng)不良。

血液學(xué)檢查對該病診斷的意義是毋庸置疑的。外周血要全細胞計數(shù)，包括網(wǎng)織紅細胞計數(shù)。骨髓檢查應(yīng)包括骨髓涂片和骨髓活檢，這是診斷本病最重要的依據(jù)。臨床懷疑再生障礙性貧血和不典型骨髓檢查應(yīng)多部位穿刺活檢。

此外，還要檢查肝功能、病毒學(xué)、血清葉酸、維生素B12和自身抗體。對陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)進行流式細胞術(shù)檢測，并對外周血和骨髓進行細胞遺傳學(xué)檢測，有助于進一步明確再生障礙性貧血的診斷，排除其他臨床和實驗室表現(xiàn)相似的疾病。兒童和50歲以下的年輕患者應(yīng)常規(guī)檢測環(huán)氧丁烷誘發(fā)的染色體脆性(DEB試驗)以排除范可尼貧血。

英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會提出，診斷再生障礙性貧血應(yīng)進行以下檢查：

1.全血細胞和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)

2.外周血涂片檢查

3.兒童需要進行HbF%%測試

4.骨髓涂片、骨髓活檢、骨髓造血細胞染色體檢查。

5.對小于50歲的患者進行外周血細胞染色體斷裂分析，以排除范可尼貧血。

6.流式細胞儀檢測GPI錨蛋白。

7.GPI錨定蛋白或Ham試驗異常的患者用rous試驗治療。

8.血清葉酸和維生素B12濃度的測定

9.肝功能

10.病毒檢測，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒、HIV、CMV等。

1.抗核抗體和抗dsDNA

12.胸部x光檢查

13.腹部超聲和超聲心動圖

14.如果患者臨床特征一致，但對免疫抑制治療無反應(yīng)，則需要檢測外周血端粒長度或分析端粒相關(guān)基因的突變，以排除先天性角化病。

AA發(fā)生在一些特殊的生理病理條件下，或并發(fā)其他疾病，表現(xiàn)可能不典型。如妊娠期AA、肝炎相關(guān)AA、席漢氏綜合征并發(fā)AA、肺結(jié)核并發(fā)AA等。除了貧血、出血和感染外，它們還表現(xiàn)出與并發(fā)癥有關(guān)的癥狀、體征和實驗室特征，通過仔細檢查可以很容易地識別。

3.再生障礙性貧血實驗室檢查注意事項：根據(jù)紅細胞的形態(tài)分類，以往將再生障礙性貧血歸類為陽性細胞陽性色素性貧血。但由于貧血時腎臟分泌的促紅細胞生成素較多，年輕的骨髓紅細胞較早釋放到外周血中。事實上，大部分再生障礙性貧血患者的外周血紅細胞平均體積處于正常值上限或略有增加，再生障礙性貧血患者的紅細胞平均體積處于正常值下限或略有減少，說明骨髓中殘存的造血細胞較少，常見于急性重型再生障礙性貧血。在未經(jīng)治療的再生障礙性貧血患者中，外周血涂片中很少檢測到有核紅細胞。如果外周血出現(xiàn)有核紅細胞，要仔細詢問既往治療史，懷疑其他疾病，仔細鑒別。

強調(diào)網(wǎng)織紅細胞絕對值檢驗。外周血網(wǎng)織紅細胞比率未校正正常甚至輕微升高不應(yīng)作為診斷再生障礙性貧血的依據(jù)。貧血患者網(wǎng)織紅細胞絕對值計數(shù)低于100109/L應(yīng)考慮骨髓造血衰竭的可能。再生障礙性貧血的骨髓是向心性造血萎縮，而造血干細胞的過程

再生障礙性貧血骨髓紅細胞可出現(xiàn)發(fā)育異常的輕微形態(tài)學(xué)改變，而粒細胞和巨核細胞形態(tài)大多無明顯異常。評價再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征(MDS)的鑒別診斷，必須考慮治療反應(yīng)和藥物的影響，尤其是細胞生長因子(如EPO、G-CSF等。)對細胞形態(tài)變化的影響。

應(yīng)重視骨髓顆粒和骨髓脂肪滴對再生障礙性貧血的診斷價值。骨髓明顯脂肪化，骨髓顆?？仗?，非造血細胞明顯增多，傾向于診斷再生障礙性貧血。再生障礙性貧血骨髓液稀薄，油滴增多，但很少穿刺，抽吸困難。骨髓“干吸”要注意骨髓纖維化或骨髓轉(zhuǎn)移。骨髓活檢，好的骨髓標(biāo)本至少要有1 ~ 2厘米長。除了常規(guī)的骨髓組織結(jié)構(gòu)染色、有核細胞增殖程度、各系細胞比例評估和異常細胞檢查外，CD34、CD117、CD68、髓過氧化物酶、溶菌酶等抗體的免疫組織化學(xué)染色有助于區(qū)分再生障礙性貧血和MDS。

骨髓中CD34細胞比例的增加和CD34細胞形成簇的趨勢表明造血功能衰竭是由MDS而不是再生障礙性貧血引起的。50%的再生障礙性貧血患者和部分中、低危MDS患者的造血細胞可以有微小的PNH克隆而不溶血。流式細胞術(shù)檢測造血細胞錨CD55和CD59缺失有助于評估PNH克隆的大小。微小PNH克隆的存在和基于敏感分子生物學(xué)方法的PIG-A基因突變的檢測不能區(qū)分再生障礙性貧血和MDS。再生障礙性貧血骨髓造血細胞明顯減少，難以獲得足夠的有絲分裂像，容易導(dǎo)致常規(guī)細胞遺傳學(xué)檢查失敗。

4.再生障礙性貧血與先天性骨髓造血功能衰竭的鑒別：許多其他血液病和非血液病可與再生障礙性貧血相似，需要鑒別，但通過仔細的病史詢問、體格檢查和相應(yīng)的實驗室檢查，不難鑒別。在兒童和青壯年中，獲得性再生障礙性貧血和先天性造血功能衰竭不僅預(yù)后不同，治療策略和方法也有明顯差異，有時極難區(qū)分。

先天性骨髓造血衰竭是一組罕見的遺傳性異質(zhì)性疾病，以先天性軀體畸形、骨髓造血衰竭和腫瘤易感性為特征。那些顯示外周血細胞減少和骨髓造血細胞增生的患者主要見于范可尼貧血(FA)和先天性角化病(DC)。FA的發(fā)生率高于出生或兒童期，并且進行性地發(fā)生一系列或多系列的血細胞減少。軀體形式畸形患者不易漏診，但約20%的FA患者無軀體形式畸形，甚至部分患者成年后開始出現(xiàn)再生障礙性貧血的血液學(xué)改變(據(jù)報道發(fā)病年齡最高為49歲)，容易漏診和誤診。因此，英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會2009年再生障礙性貧血診療指南建議，所有青壯年和兒童均應(yīng)常規(guī)篩查FA，篩查年齡上限由35歲修訂為50歲。

FA患者表現(xiàn)為自發(fā)性染色體斷裂，對DEB、MMC等DNA交聯(lián)劑高度敏感。用DEB和MMC治療的FA患者外周血淋巴細胞染色體斷裂明顯增加，這是目前診斷FA的金標(biāo)準(zhǔn)。染色體斷裂試驗可用于外周血或骨髓細胞、羊膜細胞、絨毛膜細胞、胎兒血細胞和皮膚成纖維細胞。

此外，F(xiàn)A患者淋巴細胞阻滯于G2/M期，G2期明顯延長。流式細胞儀檢測FA患者細胞周期，提示細胞聚集于G2/M期，可用于FA的診斷。免疫印跡顯示FANCD2-L核心復(fù)合物中的任何蛋白缺失都不能檢測到FANCD2-L，可以快速檢測核心復(fù)合物中的蛋白缺失來診斷FA，并初步確定FA的可能類型。彗星試驗是單細胞凝膠電泳，可以快速檢測DNA損傷，也可以

典型的DC患者常表現(xiàn)為三聯(lián)征：趾甲角化、皮膚色素沉著、口腔白斑，診斷容易；沒有明顯身體異常的骨髓衰竭患者很難確診。用流式細胞儀和熒光原位雜交檢測外周血白細胞端粒長度是目前最好的診斷方法[5]。聯(lián)合檢測和分析白細胞(總淋巴細胞、CD45RA /CD20-幼稚T細胞和CD20 B細胞)的端粒長度在診斷DC中具有高靈敏度和特異性，這可以與其他骨髓造血衰竭相區(qū)別。

目前，與DC發(fā)病相關(guān)的基因有4個：X連鎖遺傳的DKC1基因，常染色體顯性遺傳的TERC和TERT基因，常染色體隱性遺傳的NOP10基因。上述基因突變檢測將更有助于DC的診斷。目前，大多數(shù)單位不開展白細胞端粒長度和DC相關(guān)基因突變的檢測作為常規(guī)臨床檢查項目。因此，建議至少對免疫抑制治療無效的患者進行檢查，以幫助明確診斷，制定再治療方案。

5.再生障礙性貧血、低增殖性MDS和低增殖性白血?。簱?jù)文獻報道，急性髓系白血病(AML)和MDS患者分別有63%、24%、13%和36%、35%、29%的骨髓有明顯的高細胞、正常細胞和低細胞增生。

低增殖性AML和低增殖性MDS常表現(xiàn)為明顯的外周血細胞減少。由于骨髓中有核細胞明顯減少，用基于發(fā)育異常細胞形態(tài)學(xué)鑒定和原始細胞%計數(shù)的常規(guī)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)很難將其與再生障礙性貧血區(qū)分開來。骨髓活檢對這些患者的診斷和鑒別診斷是非常重要和必要的。FAB協(xié)作組建議采用以下方法來區(qū)分低增殖性AML/MDS和再生障礙性貧血(表2):

1.如果外周血涂片中出現(xiàn)清晰的原粒細胞，應(yīng)考慮為低增殖性MDS或AML。

2.如果骨髓中粒細胞病態(tài)造血(如粒細胞減少癥、假性Pelger畸形)的比例超過粒細胞的10%，則應(yīng)考慮低增殖性MDS或AML。

3.如果骨髓有病理性造血，原粒細胞數(shù)在1%-20%之間，則診斷為MDS；

4.AA骨髓的粒細胞系統(tǒng)和巨核細胞系統(tǒng)形態(tài)不能異常，但紅系允許中度病理性造血，如多核紅細胞、胞漿H-J小體、細胞間橋(細胞間橋是細胞病理性造血的一種表現(xiàn)——這是解釋，不在文中)等。

5.骨髓中出現(xiàn)環(huán)狀鐵顆粒紅細胞(核周5顆?；蚝酥?/3顆粒)是骨髓紅系的病理性造血，不能診斷為AA。

6.骨髓活檢必須獲得至少1 ~ 2 cm的有效骨髓組織，才能保證在100倍光學(xué)顯微鏡下能區(qū)分再生障礙性貧血或其他骨髓衰竭疾病。

7.如果在骨髓活檢中檢測到2個以上的原始細胞群(至少3個以上的原始細胞)，應(yīng)考慮MDS或AML。

再生障礙性貧血的診斷沒有單一的特異性指標(biāo)。對于外周血細胞減少、骨髓造血功能衰竭的患者，一定要仔細詢問病史，進行體格檢查，進行必要的實驗室檢查，排除引起類似表現(xiàn)的其他疾病，才能確診再生障礙性貧血。明確再生障礙性貧血的診斷后，應(yīng)根據(jù)外周血象參數(shù)和骨髓造血面積進一步對再生障礙性貧血的嚴(yán)重程度進行分類，從而制定治療方案。對于細胞遺傳學(xué)克隆異?；蛭⑿NH克隆的再生障礙性貧血患者，應(yīng)進行長期監(jiān)測，警惕病情變化。兒童和青壯年再生障礙性貧血應(yīng)盡可能與先天性骨髓造血衰竭歸為一個亞型。重癥和極重癥患者推薦造血干細胞移植。對于再生障礙性貧血患者或收集的資料不能完全確診的非典型病例，可轉(zhuǎn)介綜合學(xué)科專家進行會診。

表1再生障礙性貧血的嚴(yán)重程度分類

診斷標(biāo)準(zhǔn)

澳大利亞標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會

骨髓

正常細胞面積的25%；

表二。再生障礙性貧血鑒別診斷

外周血涂片

數(shù)100個細胞。

計算粒細胞發(fā)育異常的比例。

檢查原粒細胞。

骨髓檢查

數(shù)500個細胞。

檢查粒細胞、紅細胞、巨核細胞是否有病理性造血，統(tǒng)計其在該行中的比例。

鐵染色檢查是否有環(huán)狀鐵顆粒幼細胞。

骨髓活檢

檢查骨髓細胞成分。

檢查是否有原細胞易位(ALIP)，建議免疫組化染色：CD34，CD117，MPO。

網(wǎng)織蛋白染色檢查是否有骨髓纖維化。

其他檢查

細胞遺傳學(xué)的FISH檢查

流式細胞術(shù)檢查

PNH克隆的檢查

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