識(shí)別可導(dǎo)致兒童疾病的精子突變

在整個(gè)發(fā)育、生命和衰老過(guò)程中，所有人類(lèi)細(xì)胞都會(huì)積累突變，從而導(dǎo)致所謂的嵌合現(xiàn)象，即同一個(gè)人的不同細(xì)胞具有不同的 DNA 序列或基因組成。

馬賽克現(xiàn)象發(fā)生在每個(gè)人身上，但大多不引人注意。然而，如果異常細(xì)胞的數(shù)量開(kāi)始超過(guò)正常細(xì)胞，就會(huì)導(dǎo)致疾病。當(dāng)人類(lèi)精子或卵細(xì)胞中出現(xiàn)嵌合現(xiàn)象時(shí)，突變會(huì)影響具有突變的男性或女性及其后代。

在 2021 年 8 月 12 日發(fā)表在 Cell 上的一項(xiàng)研究中，Rady 兒童基因組醫(yī)學(xué)研究所和加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員描述了一種觀察和計(jì)數(shù)這些突變的新方法，并使用這些數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)這些突變對(duì)未來(lái)的孩子。

值得注意的是，他們報(bào)告說(shuō)，每 15 名男性中就有 1 人可能在其精子中攜帶可能對(duì)其后代產(chǎn)生不利影響的突變。

先前的研究表明，老年男性在其子女中患某些疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，例如自閉癥譜系障礙 (ASD) 和某些形式的先天缺陷。在最新的研究中，研究人員比較了老年男性和年輕男性的精子，以確定突變的任何差異。

他們發(fā)現(xiàn)可檢測(cè)的突變?cè)跀?shù)量上沒(méi)有差異，這表明這些突變會(huì)在后代中產(chǎn)生穩(wěn)定的疾病風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果還表明，與年齡相關(guān)的突變似乎最有可能出現(xiàn)在單個(gè)精子細(xì)胞中，這些細(xì)胞發(fā)生在目前的檢測(cè)水平以下。

“我們?cè)缙诘难芯扛嬖V我們，精子突變是導(dǎo)致自閉癥和癲癇等疾病的原因，但對(duì)沒(méi)有家族病史的男性的影響完全未知，”資深作者、醫(yī)學(xué)博士、神經(jīng)科學(xué) Rady 教授 Joseph Gleeson 說(shuō)。在加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和 Rady 兒童基因組醫(yī)學(xué)研究所神經(jīng)科學(xué)研究主任。

研究人員使用最先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)工具，在整個(gè)基因組中對(duì)多個(gè)樣本中的精子進(jìn)行了數(shù)百次測(cè)序，以發(fā)現(xiàn)僅出現(xiàn)在一小部分細(xì)胞中的突變。

“我們發(fā)現(xiàn)，男性的每次射精平均有 30 個(gè)突變，”共同第一作者、格里森實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者楊曉旭博士說(shuō)。“幾乎所有這些都是在 6 到 12 個(gè)月的連續(xù)采樣中發(fā)現(xiàn)的，而大多數(shù)突變?cè)谕僖夯蜓簶颖局型耆淮嬖凇?rdquo; 楊說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明突變僅限??于精子細(xì)胞，也驗(yàn)證了他們的檢測(cè)方法。

“令人驚訝的是，”共同第一作者、科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科臨床遺傳學(xué)和新陳代謝助理教授、格里森實(shí)驗(yàn)室前博士后學(xué)者 Martin Breuss 博士說(shuō)，“老年人和年輕人之間的比較顯示出的突變幾乎沒(méi)有差異，這告訴我們這些突變可能發(fā)生在父親還是胚胎時(shí)，在那里突變可能存在，直到男人有了孩子才被發(fā)現(xiàn)。”

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