替代基因療法可能有效治療一些罕見疾病

2021年8 月 11 日——細菌介導的基因轉移已成為治療苯丙酮尿癥 (PKU) 等一些罕見疾病的替代基因療法 (AGT)。這種類型的治療是有利的，因為它很容易通過建立的蛋白質(zhì)表達系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)。一家名為 Synlogic 的公司開發(fā)了一種使用細菌載體治療 PKU 的 AGT 候選藥物。

療法的精確分類并不總是直截了當?shù)?。雖然有些方法完全屬于基因治療的定義范圍，但其他方法則不那么明確。屬于這個灰色區(qū)域的一類細菌療法被稱為替代基因療法(AGT)。

與更傳統(tǒng)的細菌介導的基因轉移(一種稱為細菌感染的技術)不同，AGT 不涉及到宿主細胞的實際基因轉移。取而代之的是，制造治療性蛋白質(zhì)的任務完全交給了工程細菌，這些細菌可以位于靶細胞之外，也可以被它們吞噬。

與傳統(tǒng)方法相比，AGT 的主要優(yōu)點是易于調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)表達可以通過使用小分子的誘導型細菌啟動子進行調(diào)節(jié)，并且可以通過應用抗生素立即終止治療。也可以進行營養(yǎng)缺陷型修飾以限制生物體在沒有特殊營養(yǎng)的情況下生長的能力。

AGT 也稱為細菌蛋白質(zhì)傳遞，這可能是一個更精確和信息量更大的術語。Synlogic 專門研究這種方法，稱之為“合成生物”療法。該公司最近為 PKU 開發(fā)一種療法的工作說明了該平臺的主要功能。

PKU治療史

PKU 是一種遺傳性代謝紊亂，由 PAH 基因突變引起，導致苯丙氨酸羥化酶 (PAH) 水平異常低。PAH 催化苯丙氨酸的羥基化形成酪氨酸，缺乏這種酶會導致苯丙氨酸的毒性水平的積累。它是一種常染色體隱性遺傳病(意味著該基因的兩個遺傳拷貝都必須有缺陷)，每 12,000 人中就有 1 人受到影響。

未經(jīng)治療的 PKU 可導致多種神經(jīng)系統(tǒng)問題，包括：

智力殘疾

行為問題

癲癇發(fā)作和震顫

認知問題

精神錯亂

PKU 的治療通常包括嚴格遵循限制性飲食，避免食用苯丙氨酸含量高的食物。這種方案可能難以遵守，因為苯丙氨酸是牛奶、雞蛋、大豆和大多數(shù)肉類(包括魚和貝類)中常見的必需氨基酸。人造甜味劑阿斯巴甜是一種氨基酸天冬氨酸和苯丙氨酸的二肽。

PKU 的早期檢測以及定期驗血對于確定最佳飲食需求至關重要。由于大多數(shù)蛋白質(zhì)的生產(chǎn)都需要苯丙氨酸，因此必須保持最低苯丙氨酸水平。大多數(shù)發(fā)達國家的嬰兒在出生時都會接受篩查，以便立即開始治療。

最近，已開發(fā)出酶替代療法 (ERT) 來治療 PKU。PAH 酶的缺點之一是其穩(wěn)定性差，因此研究轉而專注于能夠分解苯丙氨酸的更穩(wěn)定的酶。在許多植物、真菌和細菌中發(fā)現(xiàn)的苯丙氨酸解氨酶 (PAL) 就是這樣一種替代方法。PAL 催化苯丙氨酸轉化為氨和反式肉桂酸 (TCA)，然后轉化為馬尿酸并隨尿液排出體外。

2018年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準BioMarin的酶替代療法pegvaliase(Palynziq)用于治療成人PKU。Pegvaliase 含有源自 Anabaena variabilis(一種藍藻)的PAL 。由于細菌來源的 PAL 具有很強的免疫原性，pegvaliase 中的 PAL 酶與聚乙二醇結合以在稱為聚乙二醇化的過程中阻斷免疫原性表位。盡管進行了這些修改，該藥物仍會引起嚴重的過敏反應，使其給藥復雜化。

口服 PAL 可以解決皮下給藥帶來的許多挑戰(zhàn)，并且具有更廣泛的治療潛力。膳食苯丙氨酸存在于人體胃腸 (GI) 道中，因此口服 PAL 制劑可以在氨基酸被人體吸收之前降低苯丙氨酸濃度。

證據(jù)還表明，人體全身性苯丙氨酸通過腸道持續(xù)循環(huán)，進一步提高了口服制劑的治療潛力。不幸的是，盡管與 PAH 相比，PAL 的穩(wěn)定性有所提高，但它在胃腸道中不能存活足夠長的時間來產(chǎn)生治療效果，而且穩(wěn)定口服給藥的酶的努力也沒有成功。

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