北卡羅來納大學(xué)教堂山醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家及其同事證明，在自閉癥譜系障礙 (ASD) 患者中一貫發(fā)現(xiàn)的ANK2基因中的罕見變異可以改變神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和組織，可能導(dǎo)致自閉癥和神經(jīng)發(fā)育合并癥。
這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在eLife雜志上，由UNC 細(xì)胞生物學(xué)和生理學(xué)系助理教授、UNC 神經(jīng)科學(xué)中心和UNC 智力和發(fā)育障礙研究中心成員Damaris Lorenzo 博士領(lǐng)導(dǎo)。
ANK2指示神經(jīng)元和其他細(xì)胞類型如何制造錨蛋白-B，這是一種在神經(jīng)系統(tǒng)中具有多種功能的蛋白質(zhì)。ANK2通過稱為選擇性剪接的過程編碼錨蛋白-B 的各種版本(同種型)，由此蛋白質(zhì)的一部分被排除在最終分子中。
哺乳動(dòng)物，例如小鼠和人類，僅在神經(jīng)元中表達(dá)全尺寸(巨型)錨蛋白 B 異構(gòu)體;在幾乎所有類型的細(xì)胞和器官中都發(fā)現(xiàn)了另一種高度豐富的同種型，其大小只有其一半。多項(xiàng)遺傳研究一致在 ASD 患者中發(fā)現(xiàn)ANK2中的罕見變異，使其成為與該病癥相關(guān)的高可信風(fēng)險(xiǎn)基因之一。根據(jù)它們?cè)诨蛑械念愋秃臀恢茫珹NK2變體可以單獨(dú)影響巨錨蛋白-B 或同時(shí)影響兩種亞型。
“連同其高患病率和驚人的臨床表現(xiàn)，ASD 的不確定原因是推進(jìn)治療選擇的主要限制步驟，”洛倫佐說。“ASD 遺傳起源的證據(jù)很強(qiáng)，但也很復(fù)雜，至少有 100 種其他高危基因與這種疾病有關(guān)。”
揭示 ASD 的原因變得更加復(fù)雜，因?yàn)锳NK2等單一基因它們編碼的同種型可以具有多種細(xì)胞功能。然而，基于這些基因的亞群如何在功能上重疊，或共同制定生物學(xué)途徑，科學(xué)家們提出了可能主要影響 ASD 個(gè)體的收斂機(jī)制。這些常見機(jī)制之一是神經(jīng)元通信，這部分是由軸突的改變決定的——軸突是將信號(hào)從神經(jīng)元傳遞到其他神經(jīng)元的長(zhǎng)延伸。單個(gè)神經(jīng)元內(nèi)這些過程的基礎(chǔ)是軸突細(xì)胞骨架，這是一個(gè)復(fù)雜的絲狀蛋白網(wǎng)絡(luò)，在每個(gè)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、形狀和可塑性中起著關(guān)鍵作用。軸突細(xì)胞骨架被認(rèn)為是 ASD 中受影響的另一個(gè)主要功能軸。
Lorenzo 之前在JCB 上發(fā)表的研究表明，小鼠大腦中錨蛋白-B 的兩種主要同工型同時(shí)丟失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的解剖缺陷，涉及軸突布線，強(qiáng)調(diào)了錨蛋白-B 在大腦結(jié)構(gòu)和功能中的重要性。在后來發(fā)表在PNAS 上的一項(xiàng)研究中，杜克大學(xué)的 Lorenzo 及其同事觀察到，僅消除實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的神經(jīng)元中的巨型錨蛋白 B 異構(gòu)體會(huì)導(dǎo)致更多的軸突分支，這意味著微管(一種重要的細(xì)胞骨架成分)的動(dòng)力學(xué)存在缺陷。
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