是否有人患上帕金森病可能是一場納米級的游戲。
最近的一項研究表明，溶酶體中的脂肪酸鏈僅比正常長度鏈長半納米——不到 DNA 分子直徑的一半——與戈謝病的退行性形式有關(guān)，這是一種與帕金森病。
根據(jù)發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS) 上的研究，這些脂肪酸或脂鏈的長度可以解釋為什么一些GBA1 基因有害突變的患者永遠(yuǎn)不會患上帕金森病。
“患有帕金森病的人可能會積累這些特別粘的長鏈，并與α-突觸核蛋白相互作用，”運動障礙部 Ken 和 Ruth Davee 神經(jīng)病學(xué)系副教授 Joseph Mazzulli 博士說和該研究的資深作者。“我們假設(shè)沒有患帕金森氏癥的人不會積累這些長鏈，因此受到保護(hù)。”
GBA1 突變是帕金森病最常見的已知遺傳風(fēng)險因素?；蛑械膯蝹€突變導(dǎo)致大約 10% 的幾率患上帕金森氏癥，但是兩個突變——一個從父母雙方遺傳的——導(dǎo)致溶酶體貯積癥戈謝病，其特征是溶酶體不能處理糖基化脂肪酸和隨后這些脂肪酸鏈的積累。
一些但不是所有的戈謝病患者會發(fā)展出一種類似于帕金森病的疾病。這反映了 GBA1 突變導(dǎo)致帕金森病的不確定性，因此 Mazzulli 和他的合作者檢查了戈謝病的細(xì)胞模型，以闡明這種無法解釋的風(fēng)險的來源。
在檢查這些細(xì)胞的溶酶體時，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個特殊的脂質(zhì)家族，它們異常長——相差十分之一到二分之一納米——并且特別具有神經(jīng)毒性。Mazzulli 說，這些脂質(zhì)會刺激 α-突觸核蛋白聚集體的形成，即與帕金森病癥狀相關(guān)的錯誤折疊蛋白質(zhì)團(tuán)塊。
用降低長鏈脂質(zhì)水平的藥物處理細(xì)胞可減少 α-突觸核蛋白聚集體并逆轉(zhuǎn)神經(jīng)毒性表型，證實長鏈長度是一個有效因素。
此外，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶-B(一種在溶酶體中切割突觸核蛋白的蛋白質(zhì))除了存在長脂肪酸鏈外還需要失活才能產(chǎn)生神經(jīng)毒性表型。在源自患者的神經(jīng)元培養(yǎng)物中抑制組織蛋白酶 B 會阻止降脂藥物的保護(hù)作用。Mazzulli 說，這一新發(fā)現(xiàn)可能解釋了最近一項針對帕金森病患者的降脂藥物臨床試驗失敗的原因。
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