費城兒童醫(yī)院 (CHOP) 研究人員的一項新研究表明，將殺腫瘤前藥與泊洛沙姆家族的大分子載體連接可提高藥物在難治性神經(jīng)母細胞瘤中的保留，從而導(dǎo)致腫瘤快速消退和持久的治療反應(yīng)在幾個臨床前模型中。該研究結(jié)果最近發(fā)表在美國實驗生物學(xué)學(xué)會聯(lián)合會雜志上。
盡管進行了積極的治療，但仍有不到一半的高危神經(jīng)母細胞瘤患者存活。一些腫瘤本身就具有治療抗性，因為細胞轉(zhuǎn)運蛋白的過度表達將藥物從腫瘤細胞中泵出作為一種防御機制，從而阻止藥物殺死腫瘤。或者，腫瘤細胞在強化治療后可能會因突變導(dǎo)致腫瘤抑制基因(如 TP53)功能障礙而獲得耐藥性。
為了規(guī)避這些挑戰(zhàn)，CHOP 研究人員開發(fā)了一種聚合物連接的前藥，這種藥物在被人體轉(zhuǎn)化為藥理活性藥物之前是惰性的?；钚运幬?SN22 屬于喜樹堿家族，這些化合物已知可促進快速分裂的細胞死亡，從而破壞腫瘤。其他喜樹堿，如伊立替康和拓撲替康，已被用于治療不同類型的癌癥，但它們對健康組織有嚴重的副作用，而且它們通常對高危疾病無效，因為腫瘤要么對藥物具有內(nèi)在抗性，要么隨著時間的推移產(chǎn)生抗藥性。然而，SN22 在結(jié)構(gòu)上進行了優(yōu)化，因此它比其他喜樹堿具有優(yōu)勢。將其他藥物泵出細胞的轉(zhuǎn)運蛋白不被識別，允許它進入，留在里面，并更有效地殺死腫瘤細胞。它還旨在避免伊立替康經(jīng)常遇到的劑量限制性副作用。
在早期的研究中，由 Michael Chorny、Garrett Brodeur 和 Ivan Alferiev 領(lǐng)導(dǎo)的研究小組創(chuàng)造了一種前藥，該前藥正進入由 Peel Therapeutics 進行的 1 期臨床試驗，其中 SN22 的四個殘基通過可斷裂的鍵連接到聚乙二醇載體。在最新研究中，研究人員研究了將 SN22 與泊洛沙姆 (Pluronic) 家族的生物相容性聚亞烷基二醇嵌段共聚物連接起來，他們預(yù)測這將使治療在血液中循環(huán)更長時間，增強癌細胞的吸收，并延長生物活性藥物在腫瘤中的治療暴露時間。本質(zhì)上，泊洛沙姆載體會將活性藥物偽裝成特洛伊木馬，讓 SN22 被腫瘤吸收，進而導(dǎo)致腫瘤細胞快速而穩(wěn)健地死亡。值得注意的是，通過整合多項設(shè)計改進，研究人員證明，這種前藥不僅能高效地促進細胞殺傷，還能保護健康組織免受嚴重的副作用，如頑固性腹瀉和低血細胞計數(shù)。
研究人員在三個由 MYCN(一種與高危疾病相關(guān)的原癌基因)驅(qū)動的神經(jīng)母細胞瘤臨床前模型中測試了這種前藥：1)使用在任何治療前源自腫瘤的神經(jīng)母細胞瘤細胞系建立的腫瘤模型，并保留其大部分藥物敏感性;2)經(jīng)過幾輪治療后獲得的又一次產(chǎn)生多重耐藥性;3) 一種基因工程小鼠模型，其中 MYCN 和藥物外排泵都被腫瘤過度表達，模擬了一種內(nèi)在的耐藥人類神經(jīng)母細胞瘤。
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