由 Josep Carreras 白血病研究所和 CIBERONC 的 Sandra Castillo 博士和 Mariona Graupera 博士領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員發(fā)現(xiàn)，AKT 抑制劑 miransertib 可能是一種新的、有效的分子治療低流量血管畸形，一種長期待的里程碑。他們的研究結(jié)果發(fā)表在EMBO Molecular Medicine 雜志上，基于一種新的體內(nèi)血管生長(血管生成)模型，該模型可能在短期內(nèi)成為此類研究的黃金標(biāo)準(zhǔn)。
血管畸形是一組異質(zhì)性疾病，其特征是血管異常生長，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。這些變化發(fā)生在身體的任何部位，主要起源于胚胎發(fā)育期間。無論是作為已知綜合征的一部分還是自發(fā)的，它們通常涉及導(dǎo)致 PI3K 過度激活的突變，PI3K 是內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)部串?dāng)_的關(guān)鍵蛋白。
Castillo 和 Graupera 在 2016 年與 Josep Baselga 博士和 Eulàlia Baselga 博士合作發(fā)現(xiàn)，血管畸形是由 PI3K 突變引起的。從那時起，PI3K 通路抑制劑一直是治療這些疾病的最明顯候選者，但對血管畸形的發(fā)生和進(jìn)展的了解不足阻礙了迄今為止的重大進(jìn)展。報告的結(jié)果仍處于臨床前階段，與實際的臨床方法相去甚遠(yuǎn)，邁出了尋找特定藥物靶向的分子特征的第一步。
通過使用一種新的小鼠視網(wǎng)膜衍生的體內(nèi)模型，研究人員已經(jīng)能夠模擬低流量血管畸形的形成，并確定 PI3K/AKT 信號通路確實是受影響的主要細(xì)胞途徑。根據(jù)這項研究，PI3K 催化結(jié)構(gòu)域的突變似乎會引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖狀態(tài)，內(nèi)皮細(xì)胞是血管內(nèi)部的細(xì)胞，導(dǎo)致疾病特征性病變的形成。
該研究的作者 Piotr Kobialka 和 Helena Sabata 誘導(dǎo)了突變小鼠的血管畸形，然后用 miransertib(一種用于抗癌治療的 AKT 抑制劑)治療它們。研究人員報告說，在該模型中，內(nèi)皮細(xì)胞通過減少其增殖和形成改變的脈管系統(tǒng)的能力來對治療作出反應(yīng)。通過在體外使用來自實際患者的分離的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步證實了這些結(jié)果。
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