p53是癌癥生物學中最重要的蛋白質之一。通常被稱為“基因組的守護者”，p53 會響應各種細胞壓力源(如 DNA 損傷)而被激活。它的激活會誘導不同的過程，例如受控的細胞死亡，如果細胞變得異常，這些過程會阻止癌癥的發(fā)展。因此，p53 突變在包括肝細胞癌在內的癌癥中極為常見。然而，在最近發(fā)表于癌癥研究的一篇文章中，大阪大學的一組研究人員觀察到，慢性肝病 (CLD) 患者肝細胞中 p53 的持續(xù)激活實際上可以促進肝癌的發(fā)展。
CLD 可以由不同的因素引起，包括病毒、飲酒和脂肪堆積，所有這些都可以誘導 p53 活化。先前的研究表明，p53 在 CLD 患者的肝細胞中處于恒定的激活狀態(tài)。然而，尚不清楚這在 CLD 病理生理學中起什么作用。
“臨床數(shù)據(jù)清楚地表明，p53 在 CLD 患者的肝細胞中被激活，”該研究的主要作者 Yuki Makino 說。“因為 p53 是人體預防腫瘤形成的重要組成部分，它在 CLD 中的作用變得更加有趣。”
為了解決他們的問題，該團隊生成了一個在肝細胞中積累 p53 的小鼠模型。這是通過刪除 Mdm2 來完成的，Mdm2 是一種通過靶向降解來調節(jié) p53 表達的蛋白質。這些小鼠出現(xiàn)肝臟炎癥，肝細胞凋亡和衰老相關分泌表型 (SASP) 較多，這是一種細胞在微環(huán)境中產生信號的現(xiàn)象，可導致附近細胞癌變。事實上，具有 p53 積累的小鼠確實增加了肝腫瘤的發(fā)展。
資深作者 Tetsuo Takehara 解釋說：“我們還觀察到具有干細胞樣特征的肝祖細胞 (HPC) 數(shù)量增加。” “當 HPC 被分離、培養(yǎng)，然后注射到實驗室小鼠的皮下時，這些動物會長出腫瘤。這表明 HPC 在 p53 積累的動物的肝臟腫瘤形成中發(fā)揮了關鍵作用。”
有趣的是，當除肝細胞中的 Mdm2 外，p53 被刪除時，肝腫瘤發(fā)展的加速和其他觀察到的表型并未發(fā)生。這些結果證明了恒定 p53 活性在腫瘤發(fā)生中的重要性。
“然后，我們將 182 名 CLD 患者的樣本與 23 名健康肝臟樣本進行了比較，”Makino 博士說。“CLD 肝活檢樣本顯示活化的 p53 與細胞凋亡水平、SASP、HPC 相關基因表達和后來的癌癥發(fā)展呈正相關。”
作者得出結論，在 CLD 患者的肝細胞中組成型激活的 p53 可以創(chuàng)造一個支持HPC形成腫瘤的微環(huán)境。他們的工作提出了一種新的和矛盾的肝臟腫瘤發(fā)生機制，因為 p53 是最著名的腫瘤抑制基因之一。這些數(shù)據(jù)可以突出 p53 作為 CLD 患者潛在的癌癥預防治療靶點。
標簽：
免責聲明：本文由用戶上傳，與本網(wǎng)站立場無關。財經信息僅供讀者參考，并不構成投資建議。投資者據(jù)此操作，風險自擔。 如有侵權請聯(lián)系刪除！