脊髓小腦共濟失調(diào)是一組神經(jīng)退行性疾病，其特征在于浦肯野細胞的，浦肯野細胞是小腦中一類主要的神經(jīng)元。由此產(chǎn)生的小腦功能障礙導致患者失去運動協(xié)調(diào)和控制。
該疾病的一個亞型，脊髓小腦共濟失調(diào)14型(SCA14)，被發(fā)現(xiàn)是由蛋白激酶C-γ(PKCγ)的突變引起的，PKCγ是一種調(diào)節(jié)浦肯野細胞中其他蛋白質(zhì)的酶。但這些突變究竟如何改變酶的功能以最終驅(qū)動神經(jīng)仍然未知。
在2022年9月27日發(fā)表在《科學信號傳導》上的一項新研究中，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，SCA14相關(guān)突變會破壞PKCγ的自身抑制和降解，導致酶活性水平升高。這種持續(xù)的“滲漏”活性改變了浦肯野細胞磷酸化蛋白質(zhì)組以驅(qū)動小腦病理學。
“我們的研究結(jié)果揭示了脊髓小腦共濟失調(diào)背后的重要機制，并將PKCγ定位為這種神經(jīng)退行性疾病的有希望的治療靶點，”資深作者，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院藥理學杰出教授Alexandera C. Newton博士說。
為了了解SCA14相關(guān)突變?nèi)绾斡绊懨傅墓δ埽芯咳藛T首先測量了培養(yǎng)細胞中不同PKCγ變體的活性水平。與更常見的PKCγ變體相比，那些在蛋白質(zhì)的C1A和C1B結(jié)構(gòu)域中具有SCA14突變的變體顯示出顯著增強的酶活性，進一步的實驗證實這是由于構(gòu)象變化損害了酶的自身抑制和降解。
自抑制是一種現(xiàn)場調(diào)節(jié)機制，其中分子結(jié)構(gòu)中的某些結(jié)構(gòu)域起作用以抑制其自身功能。
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