有許多嚴(yán)重的、難以治療的單基因疾病是由單個(gè)基因的缺陷引起的——肝臟也是如此。這些包括凝血障礙血友病 A 或 B 或代謝性疾病苯丙酮尿癥?；虔煼赡軙?huì)有所幫助，其中完整的基因作為藥物直接運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中。
在歐洲，一些基因療法已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)，這是一種先天性神經(jīng)肌肉疾病，伴有嚴(yán)重的肌肉無力和萎縮。為了將治療基因傳遞到目標(biāo)，所謂的病毒載體被用作“基因出租車”。其中最著名的代表是腺相關(guān)病毒 (AAV)。
由 AAV 專家兼實(shí)驗(yàn)血液學(xué)研究所副所長 Hildegard Büning 教授領(lǐng)導(dǎo)的漢諾威醫(yī)學(xué)院 (MHH) 研究小組開發(fā)了兩種更有效的新 AAV 變體，因此可以考慮用于靶向治療的肝臟疾病。該結(jié)果現(xiàn)已發(fā)表在《肝病學(xué)》雜志上。
并非所有基因出租車都能達(dá)到目標(biāo)
盡管 AAV 載體來源于病毒，但它們僅作為基因治療中的一種運(yùn)輸工具。借助病毒包膜，即所謂的衣殼，AAV 載體?？吭谏眢w細(xì)胞上，并將其基因貨物偷運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)部。在那里根據(jù)其藍(lán)圖讀取并轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的蛋白質(zhì)。
然而，并不是所有的基因出租車都能到達(dá)目的地。有時(shí)，他們將貨物卸到錯(cuò)誤的地方，因?yàn)槌怂璧哪繕?biāo)器官之外，他們還瞄準(zhǔn)了其他組織。此外，它們可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來物，并通過中和 AAV 抗體進(jìn)行攔截和破壞。
“在我們的工作中，我們尋找的 AAV 變體一方面可以精確靶向肝臟，不會(huì)誤入其他組織，另一方面可以逃避中和抗體，”該研究的第一作者 Nadja Meumann 博士說。研究。為此，科學(xué)家在所謂的衣殼變體庫中尋找具有衣殼結(jié)構(gòu)的合適候選者，其中超過一百萬個(gè) AAV 變體，這些變體在小鼠肝細(xì)胞和人類肝細(xì)胞中都起作用。
“這種跨物種應(yīng)用的可能性對(duì)于開發(fā)新的治療策略非常重要，因?yàn)樗梢栽谛∈竽Ｐ椭羞M(jìn)行必要的臨床前試驗(yàn)，并將其轉(zhuǎn)移到后來的人體臨床試驗(yàn)中，”分子生物技術(shù)專家解釋說。
AAV 載體變體已經(jīng)在小鼠中成功對(duì)抗凝血障礙
然后，Meumann 博士在小鼠模型中訓(xùn)練了合適的 AAV 變體。Büning 教授解釋說：“AAV 作為病毒通常通過呼吸道攝入，可以說，如果它們要通過注射進(jìn)入血液并從那里靶向肝臟，則必須重新訓(xùn)練。”
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