深入大腦運動控制中心神經(jīng)元的基因組結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)揭示了 DNA 包裝如何導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)了這項研究，該研究今天發(fā)表在《科學(xué)進展》上。
該研究的重點是遺傳性小兒神經(jīng)退行性運動障礙，包括共濟失調(diào)毛細血管擴張癥 (AT) 和共濟失調(diào)伴動眼神經(jīng)失用癥1 (AOA1) 等疾病。兩者都是由編碼 DNA 修復(fù)蛋白的基因突變定義的。兩者都涉及小腦中 Purkinje 細胞的逐漸喪失，導(dǎo)致兒童在 5 歲時坐在輪椅上。Purkinje 細胞有助于協(xié)調(diào)小腦的運動控制。
使用 St. Jude 開發(fā)的小鼠模型和其他工具，科學(xué)家們展示了為什么 Purkinje 細胞容易因 DNA 修復(fù)缺陷導(dǎo)致進行性神經(jīng)變性和共濟失調(diào)。
“突變存在于每個細胞中。這項研究有助于回答浦肯野細胞受影響最大的原因，”圣裘德兒科神經(jīng)疾病研究中心主任、通訊作者彼得麥金農(nóng)博士說。“這項工作還提出了同樣的因素是否可能在其他同樣針對特定細胞類型的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用的問題。”
研究數(shù)據(jù)揭示了有關(guān) DNA 修復(fù)蛋白突變?nèi)绾蝺H在浦肯野細胞中破壞轉(zhuǎn)錄和基因表達的細節(jié)。這些失誤導(dǎo)致了更多的 DNA 損傷，包括形成稱為 R 環(huán)的三鏈 DNA-RNA 結(jié)構(gòu)。有缺陷的 DNA 修復(fù)會使 R 環(huán)無法修復(fù)，并為更多的損傷埋下伏筆。“這是一個惡性循環(huán)，”麥金農(nóng)說。
基因表達部分受 DNA 和蛋白質(zhì)在染色質(zhì)中的包裝方式控制。開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)通過使 DNA 更易于轉(zhuǎn)錄來促進基因表達。
仔細觀察小腦中的染色質(zhì)，會發(fā)現(xiàn)與浦肯野細胞中基因表達受損相對應(yīng)的結(jié)構(gòu)驚喜。受突變 DNA 修復(fù)蛋白影響的基因位于具有開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的基因組區(qū)域，這些區(qū)域更容易受到 DNA 損傷。這導(dǎo)致了基因剪接異常、R 環(huán)的形成以及那些重要的浦肯野細胞基因的表達減少。
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