辛辛那提兒童腦腫瘤中心的專家在研究一種罕見但致命的腦腫瘤時做出的意外發(fā)現(xiàn)也可能導致對其他幾種癌癥的治療得到改善，這些癌癥具有共同的影響因素，稱為YAP融合蛋白。
研究結(jié)果于2年2023月15日發(fā)表在《自然細胞生物學》上，由共同第一作者胡曉華博士和吳小平博士以及通訊作者、腦腫瘤中心科學主任陸青理查德博士領導。這項工作還包括來自辛辛那提、克利夫蘭、西雅圖、中國上海和波蘭華沙的<>位合著者的貢獻。
研究小組正在研究為什么在被診斷患有室管膜瘤(EPN)的兒童中會發(fā)生致命的結(jié)果，EPN是一種發(fā)生在大腦和脊柱中的罕見癌癥。在美國，每年約有1，100人被診斷出患有EPN，其中包括約250名兒童。
成年人通常會經(jīng)歷這些腫瘤沿著脊髓發(fā)展，在許多情況下，它們可以通過手術切除?？傮w而言，根據(jù)國家癌癥研究所和美國臨床腫瘤學會的數(shù)據(jù)，這種類型的癌癥的五年生存率接近84%。
然而，患有EPN的兒童更容易在大腦中發(fā)展腫瘤。雖然可以通過手術切除的腫瘤存活率很高，但大約三分之一的EPN患兒盡管進行了手術，放療和化療，但仍會復發(fā)。對于這些孩子來說，復發(fā)幾乎總是致命的。
EPN腫瘤的確切原因尚不完全清楚。然而，患有遺傳性遺傳病(包括Turcot綜合征和2型神經(jīng)纖維瘤病(NF2))的兒童患這種癌癥的風險增加。
關于YAP融合蛋白的新數(shù)據(jù)打開了大門
以前的研究已經(jīng)表明，一組EPN腫瘤的生長在很大程度上是由YAP融合蛋白的形成驅(qū)動的?；験AP1本身產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)，阻斷另一種稱為HIPPO的基因的腫瘤抑制能力。但近年來，科學家們發(fā)現(xiàn)了一個完整的YAP蛋白家族，這些蛋白是由YAP1與其他基因融合產(chǎn)生的，以促進更具侵略性的癌癥腫瘤生長。YAP融合蛋白已在皮膚癌，乳腺癌和各種稱為肉瘤的軟組織腫瘤的亞型中檢測到。
這項新研究表明，YAP融合蛋白以與許多科學家想象的不同方式破壞身體的癌癥防御。這些融合的YAP蛋白不是簡單地增強YAP1活性，而是觸發(fā)細胞核中“凝聚物”的形成，這些凝聚物為驅(qū)動腦細胞轉(zhuǎn)化和腫瘤形成提供了平臺。
通過研究這些平臺的組件，研究小組了解到，可以通過阻斷稱為BRD4的基因表達調(diào)節(jié)因子的功能來防止它們形成腫瘤。這種蛋白質(zhì)被稱為轉(zhuǎn)錄因子，會發(fā)送關鍵信號以激活核凝聚物中的其他致癌基因。
該團隊在誘導發(fā)生類似于人類EPN的腫瘤的小鼠中測試他們的想法時取得了早期的概念驗證成功。用兩種不同的BRD4抑制劑治療的小鼠比未接受抑制劑的小鼠存活時間更長。
這對EPN患者意味著什么?
可能需要幾年的安全性測試和相關工作才能啟動臨床試驗，以衡量用BRD4抑制劑治療EPN患者的益處和風險。然而，到目前為止，這種癌癥存活的主要途徑取決于成功的手術。傳統(tǒng)形式的化療對復發(fā)病例幾乎沒有益處。
我們的研究結(jié)果表明，靶向生物分子凝聚物最終可能證明有利于治療復發(fā)的EPN，“Lu說。“但首先，需要更多的研究來建立這些發(fā)現(xiàn)。
盧青，博士，腦腫瘤中心科學主任
這對其他類型的癌癥意味著什么?
通過建立一種減緩一種形式的YAP融合介導癌癥生長的成功方法，該研究意味著類似的方法可能適用于其他類型的癌癥。
“我們的研究表明，靶向聯(lián)合分子過程可以降低YAP融合蛋白刺激腫瘤生長的能力，而不是試圖阻止基因融合的發(fā)生，”Lu說。
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