蛋白質(zhì)相互作用組為藥物發(fā)現(xiàn)和再利用提供了關(guān)鍵資源

物理上相互結(jié)合的蛋白質(zhì)通常參與相似的生物學(xué)功能的執(zhí)行，并在健康和疾病的有機(jī)體水平上形成相似的表型。蛋白質(zhì)相互作用組——所有可能的蛋白質(zhì)相互作用的網(wǎng)絡(luò)——構(gòu)成了一個(gè)重要的中間步驟，可以彌合基因型和表型之間通常難以跨越的鴻溝，并且是識(shí)別藥物靶點(diǎn)的關(guān)鍵。

OpenTargets的科學(xué)家、歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的歐洲生物信息學(xué)研究所(EMBL-EBI)和葛蘭素史克開(kāi)展的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了與21個(gè)治療領(lǐng)域的1000多種人類(lèi)特征相關(guān)的基因，表明該過(guò)程可以精確定位藥物靶標(biāo)或與疾病相關(guān)的基因.該研究使用相互作用的人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜揭示了疾病的共同基礎(chǔ)。通過(guò)闡明遺傳機(jī)制與人類(lèi)特征和疾病之間的聯(lián)系，該方法可以潛在地優(yōu)先考慮藥物發(fā)現(xiàn)的候選目標(biāo)，并確定重新利用現(xiàn)有藥物的機(jī)會(huì)。

研究結(jié)果發(fā)表在2月23日的《自然遺傳學(xué)》雜志上，文章標(biāo)題為“遺傳關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展定義了人類(lèi)細(xì)胞生物學(xué)的多效性圖譜”。

“這是我們的一個(gè)OpenTargets協(xié)作信息學(xué)項(xiàng)目的一個(gè)激動(dòng)人心的展示，該項(xiàng)目為新目標(biāo)發(fā)現(xiàn)和藥物再利用產(chǎn)生了一系列新見(jiàn)解，并通過(guò)共享的生物學(xué)過(guò)程讓我們了解罕見(jiàn)疾病和常見(jiàn)疾病之間的聯(lián)系，”OpenTargets信息學(xué)科學(xué)總監(jiān)EllenMcDonagh博士說(shuō)。

全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)將遺傳藍(lán)圖和疾病表型聯(lián)系起來(lái)。要確定基因如何導(dǎo)致疾病，了解蛋白質(zhì)功能至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兪侨魏渭?xì)胞中的主力軍。

結(jié)合來(lái)自不同來(lái)源的證據(jù)，包括EMBL-EBI的IntAct數(shù)據(jù)庫(kù)、Reactome和Signor，當(dāng)前的研究繪制了人類(lèi)蛋白質(zhì)相互作用組圖。這使研究人員能夠識(shí)別通過(guò)GWAS研究具有遺傳關(guān)聯(lián)的相互作用蛋白質(zhì)組。

因聯(lián)想而內(nèi)疚

當(dāng)對(duì)一種新型蛋白質(zhì)的功能知之甚少時(shí)，識(shí)別其結(jié)合伙伴可以揭示它所涉及的生物學(xué)過(guò)程，為新型或替代治療靶點(diǎn)提供線(xiàn)索。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了73個(gè)蛋白質(zhì)簇與不止一種性狀或疾病有關(guān)，這種現(xiàn)象稱(chēng)為多效性。多效性關(guān)系對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)來(lái)說(shuō)是無(wú)價(jià)的，因?yàn)樗鼈儽砻饕环N疾病的治療何時(shí)可能對(duì)另一種疾病有效。多效性還可以指出避免可能引發(fā)副作用的目標(biāo)。

“相互作用組確定了一些已知的關(guān)聯(lián)，例如心血管疾病和脂蛋白或膽固醇測(cè)量，”OpenTargets和EMBL-EBI的博士后研究員InigoBarrioHernandez博士說(shuō)。“但我們也發(fā)現(xiàn)了一些意想不到的關(guān)聯(lián)。例如，interactome突出了十種呼吸道和皮膚免疫相關(guān)疾病共有的三個(gè)蛋白質(zhì)簇。這非常令人興奮，因?yàn)槲覀儸F(xiàn)在有了一些生物學(xué)支持，可以重新利用已被證明可安全治療相關(guān)疾病的現(xiàn)有藥物。”

追根溯源

蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展也是一種有用的工具，可用于衡量基因在通過(guò)GWAS識(shí)別的位點(diǎn)的相對(duì)重要性，GWAS比較具有特定特征或疾病的個(gè)體與對(duì)照受試者之間人類(lèi)基因組的常見(jiàn)變異。為了找到疾病的根本原因，OpenTarget的“基因座到基因機(jī)器學(xué)習(xí)評(píng)分”等方法可以預(yù)測(cè)與性狀和疾病相關(guān)的潛在致病基因和蛋白質(zhì)。該分?jǐn)?shù)考慮了從共同變異點(diǎn)到感興趣基因的距離以及該區(qū)域DNA的結(jié)構(gòu)，以?xún)?yōu)先考慮相關(guān)的致病基因。

以炎癥性腸病(IBD)為例，研究人員表明，相互作用組可用于尋找最有可能導(dǎo)致疾病的蛋白質(zhì)。

“這項(xiàng)工作連接了許多生物學(xué)領(lǐng)域，包括統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物信息學(xué)，”蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院副教授、EMBL-EBI前組長(zhǎng)PedroBeltrao博士說(shuō)。“它匯集了來(lái)自O(shè)penTargets和EMBL-EBI的團(tuán)隊(duì)，并強(qiáng)調(diào)了跨學(xué)科合作的價(jià)值。”

McDonagh說(shuō)：“現(xiàn)在正在進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，以提供組織和細(xì)胞類(lèi)型特異性網(wǎng)絡(luò)，以幫助進(jìn)一步確定疾病治療目標(biāo)的優(yōu)先級(jí)。”

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