耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種“干擾信號(hào)”，可以阻止一種叫做白細(xì)胞介素 18 (IL-18) 的強(qiáng)大免疫系統(tǒng)興奮劑到達(dá)腫瘤，包括對(duì)常規(guī)免疫療法有抵抗力的癌癥，他們?cè)?6 月 24 日的《自然》雜志上報(bào)告說。
該研究小組創(chuàng)造了一種 IL-18 版本，它不會(huì)被干擾，并能顯著減少小鼠體內(nèi)對(duì)當(dāng)前免疫療法有抵抗力的腫瘤。
白細(xì)胞介素 18 是稱為細(xì)胞因子的龐大免疫系統(tǒng)庫的一部分，具有動(dòng)員 T細(xì)胞和“自然殺傷”細(xì)胞對(duì)抗感染的特殊作用。由于這項(xiàng)活動(dòng)，制藥公司此前曾嘗試使用 IL-18 作為癌癥治療藥物。然而，該方法未能在臨床試驗(yàn)中顯示出任何益處。
“這對(duì)我們來說是一個(gè)主要的悖論，因?yàn)?IL-18 向攻擊腫瘤的‘正確’免疫細(xì)胞發(fā)送了一個(gè)非常強(qiáng)大的炎癥信息，”耶魯大學(xué)免疫生物學(xué)和藥理學(xué)助理教授、該研究的資深作者 Aaron Ring 說。“在之前的臨床試驗(yàn)中對(duì)天然 IL-18 沒有反應(yīng)這一事實(shí)使我們認(rèn)為腫瘤正在采用免疫對(duì)策”
耶魯大學(xué)的團(tuán)隊(duì)著手找出腫瘤如何關(guān)閉 IL-18。他們發(fā)現(xiàn)，在許多形式的癌癥中，存在高水平的一種稱為白細(xì)胞介素 18 結(jié)合蛋白 (IL-18BP) 的蛋白質(zhì)，它充當(dāng)“誘餌受體”，阻斷 IL-18 與其受體結(jié)合的免疫能力系統(tǒng)細(xì)胞并激活免疫反應(yīng)。
“我們認(rèn)為 IL-18 是正確的參與途徑，但 IL-18BP 是其活動(dòng)的障礙，”Ring 說。“所以我們想知道我們是否可以制造出可以克服這個(gè)問題的合成版本的 IL-18。”
使用稱為定向進(jìn)化的過程，Ring 的團(tuán)隊(duì)搜索了大約 3 億種不同的 IL-18 突變形式，以找到僅結(jié)合真正的 IL-18 受體而不結(jié)合誘餌的罕見變體。
“我們只是改變了 IL-18 的頻率以消除干擾信號(hào)，”Ring 說。
該團(tuán)隊(duì)與合著者、耶魯大學(xué)免疫腫瘤學(xué)中心臨時(shí)主任兼皮膚病學(xué)、病理學(xué)和免疫生物學(xué)教授 Marcus Bosenberg 的實(shí)驗(yàn)室合作，對(duì)患有多種腫瘤類型的小鼠進(jìn)行了修飾的 IL-18，包括那些對(duì)常規(guī)免疫療法有抵抗力。他們發(fā)現(xiàn)合成的 IL-18 大大減少了腫瘤的生長(zhǎng)，并能夠完全根除許多小鼠的癌癥。當(dāng)他們觀察腫瘤內(nèi)部時(shí)，研究小組發(fā)現(xiàn) IL-18 藥物可以增加維持有效抗腫瘤反應(yīng)的重要“干細(xì)胞樣”T 細(xì)胞群的數(shù)量。
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