北卡羅來(lái)納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心和約翰霍普金斯大學(xué)SidneyKimmel綜合癌癥中心進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高劑量阿糖胞苷隨后使用派姆單抗進(jìn)行免疫治療可使患有耐藥性或復(fù)發(fā)性急性髓性白血病(AML)的患者受益。侵襲性癌癥。
該研究結(jié)果(“高劑量阿糖胞苷治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病后使用派姆單抗的II期試驗(yàn)”)發(fā)表在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)的期刊《BloodCancerDiscovery》上。
II期試驗(yàn)招募了37名70歲以下的患者。他們接受大劑量阿糖胞苷注射，兩周后靜脈注射派姆單抗，以檢查添加派姆單抗是否可以改善臨床反應(yīng)。在試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，14人(38%)的癌癥完全緩解。
“在AML疾病進(jìn)展的整個(gè)過(guò)程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)免疫抑制、衰竭和衰老現(xiàn)象。我們進(jìn)行了一項(xiàng)II期研究，先使用高劑量阿糖胞苷，然后在第14天靜脈注射200mg派姆單抗，以檢驗(yàn)PD-1抑制是否可以改善復(fù)發(fā)/難治性(R/R)AML的臨床反應(yīng)?？傮w反應(yīng)者可以接受長(zhǎng)達(dá)兩年的派姆單抗維持治療，”研究人員寫道。
“在37名入組患者中，總體緩解率、復(fù)合完全緩解率(CRc;主要終點(diǎn))和中位總生存期(OS)分別為46%、38%和11.1個(gè)月。難治性/早期復(fù)發(fā)患者和首次挽救治療的患者取得了令人鼓舞的結(jié)果(中位OS分別為13.2個(gè)月和11.3個(gè)月)。3級(jí)以上免疫相關(guān)不良事件很少見(14%)并且具有自限性。達(dá)到CRc的患者在治療前骨髓中表達(dá)TCF-1的祖細(xì)胞耗竭的CD8+T細(xì)胞的頻率較高。
“基因組、轉(zhuǎn)錄組和免疫表型分析的多方面相關(guān)方法提供了對(duì)派姆單抗反應(yīng)和耐藥性的分子相關(guān)性的見解。
這些結(jié)果與高劑量阿糖胞苷和其他化療方案治療耐藥性或復(fù)發(fā)性AML的緩解率相比具有優(yōu)勢(shì)。此外，在未從標(biāo)準(zhǔn)治療中受益并在第二個(gè)總體治療階段接受高劑量阿糖胞苷隨后接受派姆單抗的患者中，46%的試驗(yàn)參與者通過(guò)一打二打?qū)崿F(xiàn)了完全緩解，這表明這種治療可能是早期治療的最佳選擇。他們的病程。研究人員表示，嚴(yán)重的副作用很少見且有限。
JoshuaZeidner，醫(yī)學(xué)博士[北卡羅來(lái)納大學(xué)萊恩伯格綜合癌癥中心]
北卡羅來(lái)納大學(xué)萊恩伯格分校醫(yī)學(xué)副教授、白血病研究主任、通訊作者JoshuaZeidner醫(yī)學(xué)博士表示：“免疫療法導(dǎo)致了癌癥治療模式的轉(zhuǎn)變，但盡管有大量數(shù)據(jù)表明免疫療法可能有效，但AML仍落后于其他癌癥。”這項(xiàng)研究的。“我們的研究是第一個(gè)研究派姆單抗與強(qiáng)化化療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或?qū)χ委熌退幍腁ML患者作用的臨床試驗(yàn)。”
雖然AML的五年生存率已從1975年的約6%上升到如今的近30%，但該疾病晚期的生存率仍然很低。癌癥對(duì)積極治療沒(méi)有反應(yīng)或?qū)煯a(chǎn)生耐藥性的患者的預(yù)期壽命通常以月為單位，因此迫切需要尋找更好的治療方法。
“總體而言，試驗(yàn)參與者在治療后的中位生存期接近一年，這與之前僅接受化療所帶來(lái)的益處相比顯著，后者的中位生存期為六到七個(gè)月，”Zeidner繼續(xù)說(shuō)道。
除了發(fā)現(xiàn)化療后免疫治療的益處外，臨床醫(yī)生還發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞在治療前很普遍。治療效果與這些T細(xì)胞的功能相關(guān)，因?yàn)槟承㏕細(xì)胞群可能能夠通過(guò)派姆單抗重新煥發(fā)活力。這些T細(xì)胞的存在可能能夠預(yù)測(cè)哪些患者從AML治療中受益于派姆單抗。
此外，在對(duì)派姆單抗有反應(yīng)的白血病細(xì)胞中，不同的基因途徑更為普遍，這表明這些基因可以作為預(yù)測(cè)反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。
“我們希望這些研究結(jié)果將導(dǎo)致化療聯(lián)合或不聯(lián)合免疫療法的臨床試驗(yàn)。我們還希望找到對(duì)免疫療法有反應(yīng)的強(qiáng)大生物標(biāo)志物，可以將其納入未來(lái)的研究設(shè)計(jì)中。”JonathanS.Serody博士補(bǔ)充道，他是伊麗莎白·托馬斯醫(yī)學(xué)教授、北卡羅來(lái)納大學(xué)萊恩伯格細(xì)胞治療項(xiàng)目主任，也是該研究的高級(jí)研究員之一。作者。“此外，我們計(jì)劃將我們的結(jié)果納入對(duì)預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物和AML免疫治療反應(yīng)特征的更大規(guī)模、多機(jī)構(gòu)分析中。”
“這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果證明了合理設(shè)計(jì)的細(xì)胞毒性化療與免疫檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合的潛力，可以治療歷史上難治性的惡性腫瘤，包括[復(fù)發(fā)和難治性]AML，”詹姆斯·艾利森博士寫道，他因其在2018年的研究成果而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。利用免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的研究，以及德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的三名同事，在該文章的隨附評(píng)論中。“雖然這種組合似乎能帶來(lái)好處(歷史比較中生存曲線右移)，但我們?nèi)匀恍枰T導(dǎo)與其他適應(yīng)癥中觀察到的類似的長(zhǎng)期持久反應(yīng)，將檢查點(diǎn)療法帶到AML的前沿。”
這項(xiàng)研究是北卡羅來(lái)納大學(xué)萊恩伯格分校、約翰霍普金斯大學(xué)和默克公司的臨床和轉(zhuǎn)化研究人員合作的結(jié)果，他們支持臨床試驗(yàn)以及接受這種療法治療的患者的腫瘤和免疫細(xì)胞的評(píng)估。
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