研究發(fā)現，與蜘蛛捕獲獵物類似，免疫系統的中性粒細胞和巨噬細胞可以合作捕獲并“吃掉”細菌。范德比爾特感染、免疫學和炎癥研究所的研究人員希望新發(fā)現的抗菌機制能夠激發(fā)針對金黃色葡萄球菌和其他細胞外細菌病原體的新型抗毒力策略。
眾所周知，中性粒細胞(遷移到感染部位的第一反應免疫細胞)可以自我毀滅并釋放其蛋白質和DNA內容物，從而產生中性粒細胞胞外陷阱(NET)。這項由博士后研究員AndrewMonteith博士領導的新研究發(fā)現，NET增強了巨噬細胞的細菌殺滅能力。“中性粒細胞產生蜘蛛網來固定細菌，而巨噬細胞是吞噬并殺死細菌的蜘蛛，”埃里克·斯卡爾博士說，他是歐內斯特·W·古德帕斯特病理學、微生物學和免疫學教授，也是范德比爾特研究所所長。感染、免疫學和炎癥。Skaar是該團隊在ScienceAdvances上發(fā)表的研究的通訊作者，該研究的標題是“中性粒細胞胞外陷阱增強了巨噬細胞對細菌病原體的殺傷力。”
金黃色葡萄球菌(“葡萄球菌”)，尤其是耐抗生素的細菌，是醫(yī)院獲得性感染、傳染性心臟病以及膿性皮膚和軟組織感染的主要原因。作者指出，革蘭氏陽性細菌是血液感染的第原因。
中性粒細胞和巨噬細胞都是吞噬細胞，以吞噬細菌并產生抗菌肽(AMP)、活性氧和其他酶來抵抗感染。Skaar說，NET生成(NETosis)被認為是程序性細胞死亡的一種形式，是一種相對較新發(fā)現的中性粒細胞抗菌策略。釋放的中性粒細胞DNA形成一個粘性陷阱，上面還布滿了抗菌肽。
研究小組寫道：“專業(yè)吞噬細胞，例如中性粒細胞和巨噬細胞(Mφs)，擁有一系列抗菌過程，這對于對抗細菌病原體至關重要。”“在感染過程中，中性粒細胞對金黃色葡萄球菌的吞噬作用通過產生活性氧(ROS)來啟動細菌殺滅作用……此外，中性粒細胞通過一個稱為NETosis的過程分泌由布有AMP的DNA組成的NET來對抗細胞外病原體。”
研究小組補充說，巨噬細胞對于金黃色葡萄球菌的先天免疫反應也至關重要，并在內化病原體后引發(fā)大部分抗菌活性。他們解釋說：“吞噬作用后，Mφs產生ROS和活性氮，動員過渡金屬，并酸化吞噬體以激活水解酶，以毒害病原體。”然而，盡管有這些抗菌功能，“Mφs并不能有效地單獨根除內化的金黃色葡萄球菌，”他們繼續(xù)說道。雖然已知中性粒細胞可以協同增強巨噬細胞的抗菌功能，但大多數涉及金黃色葡萄球菌的宿主病原體相互作用研究已使用缺乏成熟Mφ的分離免疫細胞或全血進行了評估。“定義中性粒細胞和Mφs如何協同對抗金黃色葡萄球菌，將有助于定義對金黃色葡萄球菌的有效先天免疫反應，并深入了解可廣泛應用于其他細胞外細菌病原體的抗菌策略。”
在他們新報告的研究中，Monteith和同事使用在動物和體外模型系統中經歷增加的NETosis的中性粒細胞來研究NET的生物學功能。他們發(fā)現，增加的NETosis并不能為孤立的中性粒細胞提供殺傷優(yōu)勢。但當巨噬細胞存在時，NET的形成通過增加對與中性粒細胞抗菌肽一起滯留在NET中的葡萄球菌的吞噬作用來增強巨噬細胞的抗菌活性。“巨噬細胞最終不僅擁有自己的抗菌庫，還擁有中性粒細胞的抗菌庫，所有這些都在同一個隔室中殺死細菌，”斯卡爾說。
NETosis的增加還促進了巨噬細胞對其他細菌病原體的殺傷，這表明中性粒細胞/NET-巨噬細胞的合作可能代表了一種廣泛應用的免疫防御機制。作者表示：“在對其他系統發(fā)育上不同的細菌病原體(包括肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌)的反應中也觀察到了類似的結果，這表明這是一種廣泛增強抗菌活性的免疫防御機制。”
研究人員還表明，消除切割DNA的葡萄球菌核酸酶會使細菌對NET巨噬細胞殺傷更加敏感。“似乎像葡萄球菌這樣的細胞外病原體已經進化出分泌性核酸酶，因此它們可以從這些網絡中切出一條路——砍掉蜘蛛網并逃脫，”斯卡爾說。
阻斷核酸酶將使病原體更容易受到NET介導的殺滅作用，這可能是一種很好的抗菌治療策略。斯卡爾進一步表示，這種“抗毒力”方法將使吞噬細胞和其他免疫細胞發(fā)揮作用并殺死細菌。
作者總結道：“我們的結果表明，NET的形成可以作為一種渠道，在Mφ存在的情況下廣泛增強針對細菌病原體的抗菌活性。”“NET的形成通過促進細菌的吞噬作用以及將具有生物活性的中性粒細胞特異性AMP轉移到Mφ來增加Mφ的抗菌活性……這些結果表明，通過NET的形成實現最大殺菌活性需要巨噬細胞，并且加速和更強大的自殺性NETosis使中性粒細胞擅長增加抗菌活性……”
“科學家們對抗毒力策略的想法感到興奮，因為我們對細菌毒力機制了解很多，并且可以想出創(chuàng)造性的方法來抑制它們，”斯卡爾評論道。然而，目前的制藥工作集中于直接殺死細菌而不是削弱其毒力的藥物。
Monteith、Skaar和同事正在繼續(xù)探索NETosis的問題，包括中性粒細胞如何以及何時選擇這種形式的細胞死亡。他們還對NETosis的個體差異(可能是由于遺傳變異或疾病狀態(tài))如何影響感染感興趣。例如，對于患有某些自身免疫性疾病的人來說，減少NETosis可能會增加對葡萄球菌感染的易感性。
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