研究發(fā)現(xiàn)，與蜘蛛捕獲獵物類似，免疫系統(tǒng)的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以合作捕獲并“吃掉”細(xì)菌。范德比爾特感染、免疫學(xué)和炎癥研究所的研究人員希望新發(fā)現(xiàn)的抗菌機(jī)制能夠激發(fā)針對金黃色葡萄球菌和其他細(xì)胞外細(xì)菌病原體的新型抗毒力策略。
眾所周知，中性粒細(xì)胞(遷移到感染部位的第一反應(yīng)免疫細(xì)胞)可以自我毀滅并釋放其蛋白質(zhì)和DNA內(nèi)容物，從而產(chǎn)生中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NET)。這項由博士后研究員AndrewMonteith博士領(lǐng)導(dǎo)的新研究發(fā)現(xiàn)，NET增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞的細(xì)菌殺滅能力。“中性粒細(xì)胞產(chǎn)生蜘蛛網(wǎng)來固定細(xì)菌，而巨噬細(xì)胞是吞噬并殺死細(xì)菌的蜘蛛，”埃里克·斯卡爾博士說，他是歐內(nèi)斯特·W·古德帕斯特病理學(xué)、微生物學(xué)和免疫學(xué)教授，也是范德比爾特研究所所長。感染、免疫學(xué)和炎癥。Skaar是該團(tuán)隊在ScienceAdvances上發(fā)表的研究的通訊作者，該研究的標(biāo)題是“中性粒細(xì)胞胞外陷阱增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞對細(xì)菌病原體的殺傷力。”
金黃色葡萄球菌(“葡萄球菌”)，尤其是耐抗生素的細(xì)菌，是醫(yī)院獲得性感染、傳染性心臟病以及膿性皮膚和軟組織感染的主要原因。作者指出，革蘭氏陽性細(xì)菌是血液感染的第原因。
中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都是吞噬細(xì)胞，以吞噬細(xì)菌并產(chǎn)生抗菌肽(AMP)、活性氧和其他酶來抵抗感染。Skaar說，NET生成(NETosis)被認(rèn)為是程序性細(xì)胞死亡的一種形式，是一種相對較新發(fā)現(xiàn)的中性粒細(xì)胞抗菌策略。釋放的中性粒細(xì)胞DNA形成一個粘性陷阱，上面還布滿了抗菌肽。
研究小組寫道：“專業(yè)吞噬細(xì)胞，例如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(Mφs)，擁有一系列抗菌過程，這對于對抗細(xì)菌病原體至關(guān)重要。”“在感染過程中，中性粒細(xì)胞對金黃色葡萄球菌的吞噬作用通過產(chǎn)生活性氧(ROS)來啟動細(xì)菌殺滅作用……此外，中性粒細(xì)胞通過一個稱為NETosis的過程分泌由布有AMP的DNA組成的NET來對抗細(xì)胞外病原體。”
研究小組補(bǔ)充說，巨噬細(xì)胞對于金黃色葡萄球菌的先天免疫反應(yīng)也至關(guān)重要，并在內(nèi)化病原體后引發(fā)大部分抗菌活性。他們解釋說：“吞噬作用后，Mφs產(chǎn)生ROS和活性氮，動員過渡金屬，并酸化吞噬體以激活水解酶，以毒害病原體。”然而，盡管有這些抗菌功能，“Mφs并不能有效地單獨根除內(nèi)化的金黃色葡萄球菌，”他們繼續(xù)說道。雖然已知中性粒細(xì)胞可以協(xié)同增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗菌功能，但大多數(shù)涉及金黃色葡萄球菌的宿主病原體相互作用研究已使用缺乏成熟Mφ的分離免疫細(xì)胞或全血進(jìn)行了評估。“定義中性粒細(xì)胞和Mφs如何協(xié)同對抗金黃色葡萄球菌，將有助于定義對金黃色葡萄球菌的有效先天免疫反應(yīng)，并深入了解可廣泛應(yīng)用于其他細(xì)胞外細(xì)菌病原體的抗菌策略。”
在他們新報告的研究中，Monteith和同事使用在動物和體外模型系統(tǒng)中經(jīng)歷增加的NETosis的中性粒細(xì)胞來研究NET的生物學(xué)功能。他們發(fā)現(xiàn)，增加的NETosis并不能為孤立的中性粒細(xì)胞提供殺傷優(yōu)勢。但當(dāng)巨噬細(xì)胞存在時，NET的形成通過增加對與中性粒細(xì)胞抗菌肽一起滯留在NET中的葡萄球菌的吞噬作用來增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗菌活性。“巨噬細(xì)胞最終不僅擁有自己的抗菌庫，還擁有中性粒細(xì)胞的抗菌庫，所有這些都在同一個隔室中殺死細(xì)菌，”斯卡爾說。
NETosis的增加還促進(jìn)了巨噬細(xì)胞對其他細(xì)菌病原體的殺傷，這表明中性粒細(xì)胞/NET-巨噬細(xì)胞的合作可能代表了一種廣泛應(yīng)用的免疫防御機(jī)制。作者表示：“在對其他系統(tǒng)發(fā)育上不同的細(xì)菌病原體(包括肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌)的反應(yīng)中也觀察到了類似的結(jié)果，這表明這是一種廣泛增強(qiáng)抗菌活性的免疫防御機(jī)制。”
研究人員還表明，消除切割DNA的葡萄球菌核酸酶會使細(xì)菌對NET巨噬細(xì)胞殺傷更加敏感。“似乎像葡萄球菌這樣的細(xì)胞外病原體已經(jīng)進(jìn)化出分泌性核酸酶，因此它們可以從這些網(wǎng)絡(luò)中切出一條路——砍掉蜘蛛網(wǎng)并逃脫，”斯卡爾說。
阻斷核酸酶將使病原體更容易受到NET介導(dǎo)的殺滅作用，這可能是一種很好的抗菌治療策略。斯卡爾進(jìn)一步表示，這種“抗毒力”方法將使吞噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞發(fā)揮作用并殺死細(xì)菌。
作者總結(jié)道：“我們的結(jié)果表明，NET的形成可以作為一種渠道，在Mφ存在的情況下廣泛增強(qiáng)針對細(xì)菌病原體的抗菌活性。”“NET的形成通過促進(jìn)細(xì)菌的吞噬作用以及將具有生物活性的中性粒細(xì)胞特異性AMP轉(zhuǎn)移到Mφ來增加Mφ的抗菌活性……這些結(jié)果表明，通過NET的形成實現(xiàn)最大殺菌活性需要巨噬細(xì)胞，并且加速和更強(qiáng)大的自殺性NETosis使中性粒細(xì)胞擅長增加抗菌活性……”
“科學(xué)家們對抗毒力策略的想法感到興奮，因為我們對細(xì)菌毒力機(jī)制了解很多，并且可以想出創(chuàng)造性的方法來抑制它們，”斯卡爾評論道。然而，目前的制藥工作集中于直接殺死細(xì)菌而不是削弱其毒力的藥物。
Monteith、Skaar和同事正在繼續(xù)探索NETosis的問題，包括中性粒細(xì)胞如何以及何時選擇這種形式的細(xì)胞死亡。他們還對NETosis的個體差異(可能是由于遺傳變異或疾病狀態(tài))如何影響感染感興趣。例如，對于患有某些自身免疫性疾病的人來說，減少NETosis可能會增加對葡萄球菌感染的易感性。
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