雖然癌癥免疫療法已經(jīng)改變了許多類型癌癥的治療方法，但并非所有患者都能從這些療法中獲得相同的益處。哈佛醫(yī)學(xué)院和丹娜法伯癌癥研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項研究結(jié)果表明，個體的腸道微生物群可能在免疫療法的治療結(jié)果中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
該團(tuán)隊在小鼠身上進(jìn)行的研究確定了腸道微生物如何增強(qiáng)人體對一種常見免疫療法(稱為PD-1檢查點阻斷)的反應(yīng)，該療法目前用于治療25種癌癥。研究結(jié)果表明，特定的腸道細(xì)菌可以影響兩種免疫分子(PD-L2和RGMb)的活性以及它們之間的相互作用。研究人員還證明，阻斷任一分子的活性或它們之間的相互作用，可以增強(qiáng)對癌癥免疫療法的反應(yīng)，并優(yōu)化人體檢測和破壞癌細(xì)胞的能力。
該研究確定RGMb分子是破壞人體發(fā)現(xiàn)和消滅腫瘤能力的前所未見的同謀。RGMb主要因其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用而聞名，它也存在于抗癌T細(xì)胞的表面。然而，到目前為止，還沒有人知道它在調(diào)節(jié)T細(xì)胞對癌癥免疫治療的反應(yīng)中發(fā)揮著作用。
研究人員指出，如果在人類身上復(fù)制，這些發(fā)現(xiàn)可以為改善免疫療法治療結(jié)果的療法設(shè)計提供信息。“PD-L2和RGMb之間的結(jié)合起到了抗癌T細(xì)胞的剎車作用，我們的工作表明，用阻斷PD-L2與RGMb相互作用的抗體進(jìn)行治療可以釋放這種剎車，使T細(xì)胞能夠根除腫瘤，”哈佛大學(xué)Kolokotrones大學(xué)教授、HMS布拉瓦尼克研究所免疫學(xué)系主任ArleneSharpe醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士說道。
共同第一作者、免疫學(xué)博士后研究員JoonSeokPark博士補(bǔ)充道：“我們的研究結(jié)果為解決復(fù)雜難題提供了關(guān)鍵線索，并提出了增強(qiáng)癌癥免疫療法效力和改善患者治療效果的具體方法。”夏普實驗室。“我們提出了一種新方法，通過學(xué)習(xí)幫助我們的免疫系統(tǒng)對抗癌癥的腸道細(xì)菌來克服當(dāng)前癌癥免疫療法的耐藥性。”
Sharpe與HMS的WilliamElleryChanning醫(yī)學(xué)教授兼免疫學(xué)教授DennisKasper醫(yī)學(xué)博士以及HMS和Dana-Farber的醫(yī)學(xué)教授GordonFreeman博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項研究。他們的結(jié)果發(fā)表在《自然》雜志上，題為“靶向PD-L2–RGMb克服微生物組相關(guān)免疫治療耐藥性”的論文中，他們得出的結(jié)論是“這些研究將PD-L2–RGMb通路的下調(diào)確定為一種特定機(jī)制，通過該機(jī)制，腸道微生物群可以促進(jìn)對PD-1檢查點阻斷的反應(yīng)。研究結(jié)果還確定了一種潛在有效的免疫策略，用于治療對PD-1癌癥免疫療法無反應(yīng)的患者。”
癌癥的生存和擴(kuò)散的關(guān)鍵在于其逃避人體免疫防御的能力，從20世紀(jì)90年代開始，夏普和弗里曼進(jìn)行了一些關(guān)鍵的早期工作，闡明了癌癥如何設(shè)法逃避免疫系統(tǒng)。他們的工作重點是駐留在免疫細(xì)胞表面的PD-L1和PD-L2，研究表明，當(dāng)PD-L1或PD-L2與T細(xì)胞表面的另一種分子PD-1相互作用時，T細(xì)胞的活性受到控制。在正常情況下，這種相互作用對T細(xì)胞起到制動作用，以確保它們不會錯誤地攻擊人體自身的細(xì)胞和組織。
Sharpe、Freeman和其他人發(fā)現(xiàn)，癌癥正是利用這種安全機(jī)制來逃避T細(xì)胞的檢測和破壞。癌細(xì)胞通過在其表面表達(dá)PD-L1和PD-L2、與PD-1結(jié)合并控制T細(xì)胞來實現(xiàn)這一點。免疫檢查點阻斷(ICB)癌癥免疫療法的一種形式旨在阻斷PD-1與PD-L1或PD-L2的相互作用，并釋放T細(xì)胞對癌細(xì)胞的攻擊。
目前，此類療法已用于治療25種癌癥，徹底改變了癌癥治療，但仍有一部分患者并未從中受益。“根據(jù)腫瘤類型，在批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中PD-1-PD-L1阻斷的反應(yīng)率范圍為13%至69%，”該團(tuán)隊進(jìn)一步解釋道。“人們對了解調(diào)節(jié)PD-1抑制劑反應(yīng)的因素非常感興趣，以制定造福更多患者的策略。”
免疫系統(tǒng)和腸道微生物群之間的相互作用多年來一直是卡斯帕工作的重點。他的實驗室不僅確定了調(diào)節(jié)機(jī)制，還確定了負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的特定微生物分子和微生物酶。
腸道微生物可能影響癌癥免疫治療的概念并不是全新的。最近的研究發(fā)現(xiàn)了關(guān)于腸道微生物在免疫療法治療結(jié)果中所發(fā)揮的作用的誘人線索，并表明腸道微生物群是免疫檢查點抑制劑治療期間抗腫瘤免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。研究小組指出：“研究表明，腸道微生物群可以調(diào)節(jié)PD-1通路抑制劑在癌癥中的功效。”“這些發(fā)現(xiàn)刺激了對益生菌和糞便移植的研究，以促進(jìn)PD-1免疫療法的抗腫瘤反應(yīng)。”然而，迄今為止，尚不清楚微生物組如何影響免疫治療的成功。作者表示：“目前對腸道微生物群如何增強(qiáng)癌癥免疫治療的了解仍處于早期階段。”
在他們新報告的研究中，研究小組使用了結(jié)腸中接種了癌癥患者腸道微生物群的小鼠。其中一些患者對免疫療法反應(yīng)良好，而另一些患者則沒有獲得太多好處。小鼠對免疫療法的反應(yīng)模仿了人類的治療反應(yīng)，人類的腸道微生物現(xiàn)在生活在動物的腸道中。
通過比較兩組小鼠的免疫系統(tǒng)特征，研究人員發(fā)現(xiàn)了參與癌癥檢測和破壞的各種免疫細(xì)胞的顯著差異。研究結(jié)果表明，腸道微生物群改變了免疫細(xì)胞的行為，從而改變了對免疫治療的反應(yīng)。
接種了來自對癌癥免疫治療反應(yīng)良好的患者腸道微生物的小鼠，其抗原呈遞細(xì)胞(APC)上的PD-L2水平較低。這些免疫細(xì)胞在體內(nèi)巡邏以尋找病原體或腫瘤，并將這些外來或異常蛋白質(zhì)呈現(xiàn)給T細(xì)胞進(jìn)行破壞，從而在增強(qiáng)人體免疫防御方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。相反，接種來自對免疫治療反應(yīng)不佳的患者的腸道微生物的小鼠顯示出PD-L2分子水平升高。
為了弄清楚特定腸道微生物的影響，研究人員用廣譜抗生素治療了幾組小鼠，這些抗生素可以殺死腸道細(xì)菌。接受抗生素治療的小鼠對阻斷PD-1分子的免疫療法沒有反應(yīng)。然而，這些小鼠的PD-L2水平很高，這是另一種通常通過PD-1發(fā)揮作用的分子制動器。對相同治療有強(qiáng)烈反應(yīng)的動物的PD-L2水平較低。
有趣的是，PD-1阻斷不起作用，研究人員假設(shè)PD-L2對T細(xì)胞起到剎車作用，不是單獨(dú)通過PD-1，而是通過另一個分子共犯。研究人員將注意力轉(zhuǎn)向了RGMb，這是因為Freeman實驗室之前已經(jīng)證明RGMb和PD-L2調(diào)節(jié)肺部的免疫耐受。
當(dāng)科學(xué)家使用阻斷RGMb的抗體治療僅對抗PD-1療法沒有反應(yīng)的小鼠時，這些動物的抗癌T細(xì)胞數(shù)量增加，整體狀況迅速改善。“抗癌反應(yīng)中微生物群和免疫細(xì)胞之間的相互作用變得更加清晰，隨著RGMb被鑒定為PD-L2的分子共犯，我們有了癌癥免疫治療的另一個目標(biāo)，”Freeman說。作者表示，“需要RGMb或PD-L2阻斷來增強(qiáng)GF小鼠中PD-1阻斷的效果，這表明PD-L2抑制作用可能主要是通過RGMb-PD-L2相互作用而不是PD-1-PD-L2相互作用。”
進(jìn)一步的分析表明，RGMb和PD-L2之間的相互作用取決于腸道微生物的組成。研究人員發(fā)現(xiàn)，某些腸道微生物可能會影響這兩種分子的水平。
腸道中接種了某些腸道微生物的患有癌癥的小鼠，其T細(xì)胞上的RGMb水平比腸道中沒有微生物的動物低六倍，并且對抗PD-L1或抗PD-1療法有反應(yīng)。相比之下，腸道微生物群耗盡的小鼠對這些治療沒有反應(yīng)，并且其T細(xì)胞上的RGMb水平較高，尤其是浸潤腫瘤的T細(xì)胞。
同樣，腸道中接種了來自治療反應(yīng)不佳的患者的微生物群的小鼠也具有較高水平的RGMb，這一發(fā)現(xiàn)表明，對癌癥免疫治療沒有良好反應(yīng)的患者的T細(xì)胞上具有較高水平的RGMb，這反過來又會干擾免疫細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。
禁用PD-L2或RGMb的活性足以保留T細(xì)胞的抗腫瘤活性，并確保對PD-L1和PD-1治療產(chǎn)生強(qiáng)勁反應(yīng)。值得注意的是，阻斷PD-L2的活性可以在接受另一種癌癥免疫療法(稱為樹突狀細(xì)胞療法)治療的動物中產(chǎn)生有效的抗腫瘤反應(yīng)。這一觀察結(jié)果表明，調(diào)節(jié)PD-L2活性有望增強(qiáng)人體對多種癌癥免疫療法的反應(yīng)。“……通過研究腸道微生物組如何調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，我們發(fā)現(xiàn)PD-L2和RGMb表達(dá)減弱是一種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，為克服PD-1阻斷耐藥性的可能治療策略提供了信息，”研究人員指出。
改變不同組小鼠腸道微生物群的組成表明，一種名為鏈狀梭菌的生物體可以抑制PD-L2水平，并使免疫治療對患有癌癥的小鼠更有效。“鏈狀梭菌的單定植足以促進(jìn)抗PD-L1治療的反應(yīng)并抑制PD-L2表達(dá)……”。研究人員承認(rèn)，鑒于人類腸道是數(shù)千種細(xì)菌的家園，這種單一微生物可能不是唯一能夠調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫的生物體。他們寫道：“之前的研究表明，來自不同門的細(xì)菌可能會產(chǎn)生重疊的免疫調(diào)節(jié)后果，而同一物種的菌株可能會產(chǎn)生不同的免疫調(diào)節(jié)結(jié)果。”“因此，C.cateniformis可能不是人類微生物群中唯一能夠介導(dǎo)這種效應(yīng)的菌株。”
盡管如此，這一發(fā)現(xiàn)表明，特定的微生物分子可能以小分子藥物的形式被利用，以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)控制癌癥的能力。此類治療可以補(bǔ)充或替代傳統(tǒng)的基于抗體的癌癥免疫療法。
夏普指出，小分子方法的另一個吸引力是開發(fā)和儲存成本更低，并且更容易輸送到體內(nèi)。小分子藥物通常以藥丸形式給藥，而癌癥免疫療法則以靜脈注射抗體的形式給藥。
研究人員警告說，雖然他們的工作揭示了這個難題的關(guān)鍵部分，但這可能只是免疫系統(tǒng)和微生物組在癌癥中相互作用的幾種方式之一。“這可能只是故事的開始，”該研究的共同第一作者、前Kasper實驗室博士后研究員、現(xiàn)任HMS病理學(xué)助理教授和馬薩諸塞州總醫(yī)院首席研究員FrancescaGazzaniga博士說。“癌癥、免疫系統(tǒng)和微生物群單獨(dú)起來都極其復(fù)雜，但當(dāng)你把這些系統(tǒng)放在一起時，所產(chǎn)生的相互作用就會呈指數(shù)級地復(fù)雜化。”
卡斯珀說：“微生物組可能還有許多其他方式影響一般的癌癥免疫，特別是癌癥免疫治療。”“通過這項工作，我們找到了一種全新的方法來觀察腸道微生物群不僅影響癌癥治療的功效，而且影響總體癌癥免疫力。”
總之，該團(tuán)隊指出，“阻斷PD-L2-RGMb相互作用與抗PD-1或??抗PD-L1療法相結(jié)合，可以克服微生物組依賴性的對PD-1通路抑制劑單一療法的耐藥性，并為治療治療對PD-1癌癥免疫療法沒有反應(yīng)的患者。我們的研究提供了一種創(chuàng)新方法，利用腸道微生物組作為發(fā)現(xiàn)平臺來識別新的癌癥免疫治療靶點。”
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