在會議之前,FDA對臨床試驗期間使用tau PET成像、淀粉樣蛋白清除后停止給藥以及服用抗血栓藥物的患者腦出血的小風險是否超過益處表示擔憂。
FDA提出的質疑
問題1:Tau生物標志物的重要性
FDA 提出的第一個問題:使用PET成像來確定哪些患者在研究期間可能會進展?；颊弑仨氃谶@些掃描中顯示tau的存在才能被納入。禮來公司使用這一標準,根據(jù)低/中tau和總體參與者來劃分人群。禮來公司認為,由于高tau蛋白患者的疾病會更嚴重,因此可能更難辨別治療效果。盡管在試驗中使用了這種方法,但禮來公司并未建議將tau掃描包含在處方信息中。FDA似乎對禮來將tau蛋白非常低或沒有tau的患者排除在研究的對照部分之外,并優(yōu)先考慮中低組提出了質疑。
禮來回應表示:
tau PET成像的科學使臨床試驗申辦者能夠選擇認知障礙較輕的患者,在這些患者中,干預可能更有益。在過去的3年中,AD 開發(fā)計劃已經(jīng)從僅根據(jù)臨床癥狀招募患者發(fā)展到現(xiàn)在根據(jù)確認的淀粉樣蛋白病理學的存在招募患者。
因此,禮來使用這種成像策略來確保治療組在疾病負擔方面保持良好的平衡,增加研究確定治療效果的可能性,進一步提高該領域對阿爾茨海默氏癥的科學理解,并對臨床試驗范式進行創(chuàng)新,并加速未來療法的開發(fā)。
禮來公司并不打算將tau負荷作為現(xiàn)實世界中患者的選擇標準,因為無論tau水平如何,donanemab都有望獲益,如臨床試驗所示,并且tau測試不是臨床試驗之外的標準做法。
最后,tau水平不能預測疾病進展,也不能預測藥物反應,而評估淀粉樣蛋白的存在對于確定藥物效果至關重要。
問題 2:停藥對AD患者的影響
FDA提出的第二個問題:患者是否需要在PET掃描中檢測到的淀粉樣蛋白達到一定清除率后停止使用donanemab治療。試驗表明分別有17%、42%和60%的患者在第24、52和76周達到閾值后停止治療。
禮來表明:
主要終點的治療效果具有統(tǒng)計學意義,與安慰劑相比,在低/中 tau人群和總體人群中,患者的iADRS下降幅度較小。
有證據(jù)表明,一半的患者在第52周時達到了與治療相關的淀粉樣蛋白清除率。治療后,患者淀粉樣蛋白緩慢恢復,但在停藥6個月后12個月內無反彈。18個月時也看到了早期淀粉樣蛋白清除的顯著療效。
這種方案雖然是阿爾茨海默氏癥領域的新療法,但用于長期終身治療,可以幫助減輕治療負擔。禮來公司承認,該試驗沒有測試給藥方案,一些患者在某一時刻停止,而另一些患者則繼續(xù),但表示這將是一項大規(guī)模且昂貴的試驗。然而,AACI研究(Donanemab的3期 TRAILBLAZER-ALZ 2 試驗)中展示的具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的療效結果反映了這種個性化方法的實施,因此應該為這種方法適用性具有信心。
問題3:Donanemab的安全性
在安全性方面,FDA提出了Donanemab的競爭對手,Biogen和衛(wèi)材的Leqembi持有淀粉樣蛋白相關成像異常(ARIA)的黑框警告,這是這類藥物的主要關注點。ARIA可能表明存在腦出血或腫脹的風險。AACI中的donanemab組的至少三例。有兩種類型的ARIA,水腫 (ARIA-E) 和含鐵血黃素沉積 (ARIA-H),分別是大腦腫脹和出血。ARIA通常是無癥狀的,并隨著時間的推移而消失,但是,在極少數(shù)情況下,它可能很嚴重并導致死亡。禮來公司報告的患者群體不良事件發(fā)生率為5%,其中25%出現(xiàn)ARIA-H微出血,24%出現(xiàn)ARIA-E,15%出現(xiàn)ARIA-H淺表性鐵質沉著癥(腦出血的并發(fā)癥),13%出現(xiàn)頭痛。FDA表示,在禮來的試驗期間,對非阿司匹林抗血栓藥物的使用有限,這意味著無法得出與donanemab相關的這些事件的實際風險的結論。
禮來公司表示:
將積極捍衛(wèi)donanemab的安全性,Donanemab已在2802名患者中進行了測試,這是任何淀粉樣蛋白靶向療法中納入人群最多的臨床試驗之一。除了已知的ARIA的類別風險和低致命事件頻率(0.3%)之外,沒有證據(jù)表明與donanemab相關的死亡或超額死亡風險增加。
以下為FDA提出的問題匯總,這將在6月10日的會議上進行討論:
現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否提供了donanemab治療阿爾茨海默病有效性的證據(jù),以及基于tau PET成像的各亞組的有效性是否得到支持。
臨床研究中使用的給藥方案,基于PET成像上淀粉樣斑塊的減少完成治療,如果獲得批準,是否有科學和/或臨床考慮因素可能會影響停止或繼續(xù)給藥的決定?
donanemab 治療阿爾茨海默病的總體獲益風險評估,是否有患者亞組的獲益風險評估可能或多或少有利?
關于donanemab
大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積是AD的早期事件,它會導致由tau蛋白組成的神經(jīng)纖維纏結和其他特征性腦部變化,被稱為淀粉樣蛋白級聯(lián)。在過去的十年間,許多淀粉樣蛋白靶向治療試驗未能顯示出明顯的臨床疾病進展減緩效果,僅有aducanumab、lecanemab和donanemab最近顯示出清除淀粉樣蛋白斑塊的效果。
Donanemab是一種免疫球蛋白G1單克隆抗體,針對僅存在于腦淀粉樣蛋白斑塊中的不溶性、修飾的N端截短形式的β淀粉樣蛋白。
Donanemab能與N端截短形式的β淀粉樣蛋白結合,并通過小膠質細胞介導的吞噬作用幫助清除斑塊。
TRAILBLAZER-ALZ 2是一項評估了donanemab治療AD的療效和不良反應的3期試驗。在這項3期試驗中,與安慰劑相比,donanemab在低/中度tau和合并tau人群中iADRS主要結局以及在CDR-SB、ADASCog13和ADCS-iADL評分等次要臨床結局中均顯著減緩了阿爾茨海默病的進展。然而有1.6%的參與者出現(xiàn)了與淀粉樣蛋白相關的影像學異常,導致嚴重后果,這也是FDA要求補充專家咨詢委員會的關鍵原因。
AD治療藥物
回溯藥企AD研發(fā)歷程,堪稱一部人類藥物研發(fā)失敗史。
2012年,強生/輝瑞的單抗藥物Bapineuzumab的III期臨床試驗失敗;
2014年,羅氏宣告Gantenerumab的III期臨床試驗失敗;
2016年,禮來宣告III期臨床藥物Solanezumab沒有達到主要臨床終點;
2017年,默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物Verubecestat;
2018年,強生宣布其終止了BACE抑制劑劑Atabecestat II/III期臨床試驗;
眾多制藥企業(yè)投入了巨額資金,試圖攻克這一領域,但最終都未能取得預期的成果,紛紛遭遇失敗。
這一現(xiàn)狀使得AD領域成為全球醫(yī)藥市場中潛在增長空間最大的領域之一。隨著對AD治療需求的不斷增長,預計其將成為繼心血管疾病、腦血管疾病和癌癥之后,全球第醫(yī)藥市場,蘊藏著巨大的商業(yè)機會和發(fā)展前景。
截止2024年1月1日,有164項AD臨床試驗評估了127種潛在治療藥物,其中包括在3期測試了32種藥物(共計48項試驗);90項試驗評估了81種處于2期的藥物;以及26項一期試驗,共計測試了25種潛在藥物。
目前,FDA批準上市的治療 AD 藥物非常有限。
眾多制藥公司在AD的治療研究中遭遇挫折,這無疑證明了AD是最具挑戰(zhàn)性的醫(yī)療領域之一。隨著治療研發(fā)指南的更新和持續(xù)的資金投入,我們對未來可能面臨的難題展現(xiàn)出了勇敢的戰(zhàn)斗精神。即使在挑戰(zhàn)中跌倒,我們也決心成為一道不可逾越的障礙,一座巍峨的山峰,一道堅固的防線。
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