在會(huì)議之前,FDA對(duì)臨床試驗(yàn)期間使用tau PET成像、淀粉樣蛋白清除后停止給藥以及服用抗血栓藥物的患者腦出血的小風(fēng)險(xiǎn)是否超過(guò)益處表示擔(dān)憂(yōu)。
FDA提出的質(zhì)疑
問(wèn)題1:Tau生物標(biāo)志物的重要性
FDA 提出的第一個(gè)問(wèn)題:使用PET成像來(lái)確定哪些患者在研究期間可能會(huì)進(jìn)展。患者必須在這些掃描中顯示tau的存在才能被納入。禮來(lái)公司使用這一標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)低/中tau和總體參與者來(lái)劃分人群。禮來(lái)公司認(rèn)為,由于高tau蛋白患者的疾病會(huì)更嚴(yán)重,因此可能更難辨別治療效果。盡管在試驗(yàn)中使用了這種方法,但禮來(lái)公司并未建議將tau掃描包含在處方信息中。FDA似乎對(duì)禮來(lái)將tau蛋白非常低或沒(méi)有tau的患者排除在研究的對(duì)照部分之外,并優(yōu)先考慮中低組提出了質(zhì)疑。
禮來(lái)回應(yīng)表示:
tau PET成像的科學(xué)使臨床試驗(yàn)申辦者能夠選擇認(rèn)知障礙較輕的患者,在這些患者中,干預(yù)可能更有益。在過(guò)去的3年中,AD 開(kāi)發(fā)計(jì)劃已經(jīng)從僅根據(jù)臨床癥狀招募患者發(fā)展到現(xiàn)在根據(jù)確認(rèn)的淀粉樣蛋白病理學(xué)的存在招募患者。
因此,禮來(lái)使用這種成像策略來(lái)確保治療組在疾病負(fù)擔(dān)方面保持良好的平衡,增加研究確定治療效果的可能性,進(jìn)一步提高該領(lǐng)域?qū)Π柎暮Ｄ习Y的科學(xué)理解,并對(duì)臨床試驗(yàn)范式進(jìn)行創(chuàng)新,并加速未來(lái)療法的開(kāi)發(fā)。
禮來(lái)公司并不打算將tau負(fù)荷作為現(xiàn)實(shí)世界中患者的選擇標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)闊o(wú)論tau水平如何,donanemab都有望獲益,如臨床試驗(yàn)所示,并且tau測(cè)試不是臨床試驗(yàn)之外的標(biāo)準(zhǔn)做法。
最后,tau水平不能預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展,也不能預(yù)測(cè)藥物反應(yīng),而評(píng)估淀粉樣蛋白的存在對(duì)于確定藥物效果至關(guān)重要。
問(wèn)題 2:停藥對(duì)AD患者的影響
FDA提出的第二個(gè)問(wèn)題:患者是否需要在PET掃描中檢測(cè)到的淀粉樣蛋白達(dá)到一定清除率后停止使用donanemab治療。試驗(yàn)表明分別有17%、42%和60%的患者在第24、52和76周達(dá)到閾值后停止治療。
禮來(lái)表明:
主要終點(diǎn)的治療效果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與安慰劑相比,在低/中 tau人群和總體人群中,患者的iADRS下降幅度較小。
有證據(jù)表明,一半的患者在第52周時(shí)達(dá)到了與治療相關(guān)的淀粉樣蛋白清除率。治療后,患者淀粉樣蛋白緩慢恢復(fù),但在停藥6個(gè)月后12個(gè)月內(nèi)無(wú)反彈。18個(gè)月時(shí)也看到了早期淀粉樣蛋白清除的顯著療效。
這種方案雖然是阿爾茨海默氏癥領(lǐng)域的新療法,但用于長(zhǎng)期終身治療,可以幫助減輕治療負(fù)擔(dān)。禮來(lái)公司承認(rèn),該試驗(yàn)沒(méi)有測(cè)試給藥方案,一些患者在某一時(shí)刻停止,而另一些患者則繼續(xù),但表示這將是一項(xiàng)大規(guī)模且昂貴的試驗(yàn)。然而,AACI研究(Donanemab的3期 TRAILBLAZER-ALZ 2 試驗(yàn))中展示的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的療效結(jié)果反映了這種個(gè)性化方法的實(shí)施,因此應(yīng)該為這種方法適用性具有信心。
問(wèn)題3:Donanemab的安全性
在安全性方面,FDA提出了Donanemab的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手,Biogen和衛(wèi)材的Leqembi持有淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常(ARIA)的黑框警告,這是這類(lèi)藥物的主要關(guān)注點(diǎn)。ARIA可能表明存在腦出血或腫脹的風(fēng)險(xiǎn)。AACI中的donanemab組的至少三例。有兩種類(lèi)型的ARIA,水腫 (ARIA-E) 和含鐵血黃素沉積 (ARIA-H),分別是大腦腫脹和出血。ARIA通常是無(wú)癥狀的,并隨著時(shí)間的推移而消失,但是,在極少數(shù)情況下,它可能很?chē)?yán)重并導(dǎo)致死亡。禮來(lái)公司報(bào)告的患者群體不良事件發(fā)生率為5%,其中25%出現(xiàn)ARIA-H微出血,24%出現(xiàn)ARIA-E,15%出現(xiàn)ARIA-H淺表性鐵質(zhì)沉著癥(腦出血的并發(fā)癥),13%出現(xiàn)頭痛。FDA表示,在禮來(lái)的試驗(yàn)期間,對(duì)非阿司匹林抗血栓藥物的使用有限,這意味著無(wú)法得出與donanemab相關(guān)的這些事件的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。
禮來(lái)公司表示:
將積極捍衛(wèi)donanemab的安全性,Donanemab已在2802名患者中進(jìn)行了測(cè)試,這是任何淀粉樣蛋白靶向療法中納入人群最多的臨床試驗(yàn)之一。除了已知的ARIA的類(lèi)別風(fēng)險(xiǎn)和低致命事件頻率(0.3%)之外,沒(méi)有證據(jù)表明與donanemab相關(guān)的死亡或超額死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。
以下為FDA提出的問(wèn)題匯總,這將在6月10日的會(huì)議上進(jìn)行討論:
現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否提供了donanemab治療阿爾茨海默病有效性的證據(jù),以及基于tau PET成像的各亞組的有效性是否得到支持。
臨床研究中使用的給藥方案,基于PET成像上淀粉樣斑塊的減少完成治療,如果獲得批準(zhǔn),是否有科學(xué)和/或臨床考慮因素可能會(huì)影響停止或繼續(xù)給藥的決定?
donanemab 治療阿爾茨海默病的總體獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,是否有患者亞組的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能或多或少有利?
關(guān)于donanemab
大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積是AD的早期事件,它會(huì)導(dǎo)致由tau蛋白組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)和其他特征性腦部變化,被稱(chēng)為淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)。在過(guò)去的十年間,許多淀粉樣蛋白靶向治療試驗(yàn)未能顯示出明顯的臨床疾病進(jìn)展減緩效果,僅有aducanumab、lecanemab和donanemab最近顯示出清除淀粉樣蛋白斑塊的效果。
Donanemab是一種免疫球蛋白G1單克隆抗體,針對(duì)僅存在于腦淀粉樣蛋白斑塊中的不溶性、修飾的N端截短形式的β淀粉樣蛋白。
Donanemab能與N端截短形式的β淀粉樣蛋白結(jié)合,并通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用幫助清除斑塊。
TRAILBLAZER-ALZ 2是一項(xiàng)評(píng)估了donanemab治療AD的療效和不良反應(yīng)的3期試驗(yàn)。在這項(xiàng)3期試驗(yàn)中,與安慰劑相比,donanemab在低/中度tau和合并tau人群中iADRS主要結(jié)局以及在CDR-SB、ADASCog13和ADCS-iADL評(píng)分等次要臨床結(jié)局中均顯著減緩了阿爾茨海默病的進(jìn)展。然而有1.6%的參與者出現(xiàn)了與淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常,導(dǎo)致嚴(yán)重后果,這也是FDA要求補(bǔ)充專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)的關(guān)鍵原因。
AD治療藥物
回溯藥企AD研發(fā)歷程,堪稱(chēng)一部人類(lèi)藥物研發(fā)失敗史。
2012年,強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物Bapineuzumab的III期臨床試驗(yàn)失敗;
2014年,羅氏宣告Gantenerumab的III期臨床試驗(yàn)失敗;
2016年,禮來(lái)宣告III期臨床藥物Solanezumab沒(méi)有達(dá)到主要臨床終點(diǎn);
2017年,默沙東宣布停止開(kāi)發(fā)BACE抑制劑藥物Verubecestat;
2018年,強(qiáng)生宣布其終止了BACE抑制劑劑Atabecestat II/III期臨床試驗(yàn);
眾多制藥企業(yè)投入了巨額資金,試圖攻克這一領(lǐng)域,但最終都未能取得預(yù)期的成果,紛紛遭遇失敗。
這一現(xiàn)狀使得AD領(lǐng)域成為全球醫(yī)藥市場(chǎng)中潛在增長(zhǎng)空間最大的領(lǐng)域之一。隨著對(duì)AD治療需求的不斷增長(zhǎng),預(yù)計(jì)其將成為繼心血管疾病、腦血管疾病和癌癥之后,全球第醫(yī)藥市場(chǎng),蘊(yùn)藏著巨大的商業(yè)機(jī)會(huì)和發(fā)展前景。
截止2024年1月1日,有164項(xiàng)AD臨床試驗(yàn)評(píng)估了127種潛在治療藥物,其中包括在3期測(cè)試了32種藥物(共計(jì)48項(xiàng)試驗(yàn));90項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了81種處于2期的藥物;以及26項(xiàng)一期試驗(yàn),共計(jì)測(cè)試了25種潛在藥物。
目前,FDA批準(zhǔn)上市的治療 AD 藥物非常有限。
眾多制藥公司在AD的治療研究中遭遇挫折,這無(wú)疑證明了AD是最具挑戰(zhàn)性的醫(yī)療領(lǐng)域之一。隨著治療研發(fā)指南的更新和持續(xù)的資金投入,我們對(duì)未來(lái)可能面臨的難題展現(xiàn)出了勇敢的戰(zhàn)斗精神。即使在挑戰(zhàn)中跌倒,我們也決心成為一道不可逾越的障礙,一座巍峨的山峰,一道堅(jiān)固的防線(xiàn)。
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