(1)GLP-1藥物的應(yīng)用
GLP-1藥物近年來備受關(guān)注,并在糖尿病和肥胖治療中取得了顯著進展。除糖尿病和肥胖領(lǐng)域外,GLP-1還在脂肪肝、心血管疾病、阿爾茨海默病、帕金森病和慢性腎病等多種疾病中展開了大量臨床研究。
(2)什么是GLP-1
人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是由人胰島高血糖素基因編碼并由腸道L細胞分泌的一種生理性肽類腸道激素,具有生物學(xué)活性的GLP-1(7~37),在攝入葡萄糖或進食數(shù)分鐘后釋放,具有血糖濃度依賴性降糖效應(yīng)。
Fig. 1 GLP-1結(jié)構(gòu)示意圖
(3)已上市的GLP-1類藥物
已上市的GLP-1類藥物包括貝那魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、PLGA包載的長效艾塞那肽、阿必魯肽、杜拉魯肽、索馬魯肽、聚乙二醇洛賽那肽注射液和口服索馬魯肽。
Table 1 已上市的GLP-1多肽類藥物
(4)GLP-1相關(guān)肽激素
葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胰高血糖素(GCG)是負責(zé)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的肽激素。它們的同源受體GIPR、GLP-1R和GCGR屬于B1類G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族。GIPR、GLP-1R和GCGR組合激動作用的多靶點或單分子肽均被廣泛探索。
Fig. 2 GLP-1、GIP、GCG協(xié)同代謝過程
(5)長效化策略
GLP-1類似物長效化改造的常見策略包括:
氨基酸序列優(yōu)化:減少DPP-4酶的快速降解,延長半衰期。
融合蛋白:借助融合伴侶如白蛋白、Fc等增加藥物分子量,減少腎臟快速濾過,以及與其他作用機制共同協(xié)調(diào)作用,增加體內(nèi)循環(huán)時間。
脂肪酸修飾:一方面,脂肪酸同白蛋白的相互作用,利用白蛋白的體內(nèi)代謝和循環(huán);另一方面通過脂肪酸的自聚性和離子性延長循環(huán)半衰期。
PEG化修飾:增大藥物分子體積,減緩酶降解速度。
聚合物緩釋劑:開發(fā)緩釋劑型,延長藥物釋放時間。
Fig. 3 已上市藥物長效修飾特點
2. GLP-1生產(chǎn)工藝
GLP-1類藥物的主要生產(chǎn)方式包括生物發(fā)酵和化學(xué)合成。
目前,大多數(shù)已上市的多肽藥物多采用化學(xué)合成法(固相合成和液相合成)制備,以固相合成工藝為主。GLP-1類似物氨基酸序列小于50,通過固相合成引入非天然氨基酸進行定點精準控制,生產(chǎn)周期短且粗品收率高。隨后,通過反相精純技術(shù),獲得符合純度要求的GLP-1類似物。
Fig. 4固態(tài)多肽合成(SPPS)原理示意圖
基于分子設(shè)計的差異性,對于生物發(fā)酵法,上游表達平臺包括大腸桿菌表達、酵母表達系統(tǒng)及CHO細胞表達體系。以下是已知的三種分子設(shè)計純化工藝:
(1)GLP-1類似物融合蛋白純化工藝流程
Fig. 5 GLP-1類似物融合蛋白純化工藝流程圖
(2)GLP-1類似物融合Fc蛋白純化工藝流程
Fig. 6 GLP-1類似物融合Fc蛋白純化工藝流程圖
(3)脂肪酸?;疓LP-1純化工藝流程
Fig. 7 脂肪酸?;疓LP-1純化工藝流程圖
3.應(yīng)用案例
博格隆BestPoly 15RPC反相層析填料在多肽純化中的應(yīng)用
目標多肽分子量3.4KD
Fig. 9 實驗條件及層析圖譜
4. 訂購信息
5.參考文獻
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關(guān)于博格隆
博格隆成立于2008年,是一家專注于為分離純化提供高質(zhì)量層析介質(zhì)的高新技術(shù)企業(yè),是中國較早具備大規(guī)模生產(chǎn)分離純化介質(zhì)能力的企業(yè)之一。博格隆所提供的產(chǎn)品涵蓋各類分離純化介質(zhì)、預(yù)裝柱、實驗室及工業(yè)生產(chǎn)級空柱、微載體,同時提供分離純化工藝開發(fā)服務(wù)及填料定制。
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