2021 年 10 月 18 日，紐約——路德維希癌癥研究中心的一項(xiàng)研究已經(jīng)確定并臨床前驗(yàn)證了乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的聯(lián)合治療，這是一種常見且通常致命的惡性腫瘤表現(xiàn)。最新一期的《自然癌癥》報(bào)道了這種聯(lián)合療法，靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞 (TAM)，這是在腦轉(zhuǎn)移瘤中發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞，癌細(xì)胞可以操縱這些細(xì)胞來支持它們的生長和存活。
該研究由 Ludwig Lausanne 的 Johanna Joyce 和 Florian Klemm 以及位于法蘭克福的 Georg-Speyer-Haus 腫瘤生物學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療研究所的 Lisa Sevenich 領(lǐng)導(dǎo)，還描述了 TAM 靶向治療如何抑制一種名為 CSF1R 的信號蛋白。最初是有效的，但最終會在免疫細(xì)胞中培養(yǎng)一種適應(yīng)性抵抗機(jī)制。該機(jī)制與 TAM 中的替代信號通路相關(guān)，該通路以一種名為 CSF2 的分泌蛋白因子和一種有助于傳遞其信號的蛋白質(zhì) STAT5 為中心，通過促進(jìn)炎癥和傷口修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)來恢復(fù)腫瘤生長。研究人員表明，在抑制 CSF1R 的同時阻斷這一信號通路可顯著延長小鼠乳腺癌腦轉(zhuǎn)移模型的生存期。
洛桑路德維希癌癥研究所成員喬伊斯說：“對腦轉(zhuǎn)移的有效治療存在緊迫的、未滿足的需求。”“目前的療法可以緩解這些腫瘤的一些副作用，但它們并不能明顯延長患者的生命。我們的研究確定了一種合理設(shè)計(jì)的聯(lián)合療法，它可以產(chǎn)生抗癌免疫反應(yīng)，同時破壞一種抵抗機(jī)制，我們現(xiàn)在已經(jīng)證明，這種機(jī)制可以響應(yīng)初始療法 CSF1R 抑制而發(fā)展。”
喬伊斯實(shí)驗(yàn)室之前曾使用 CSF1R 抑制劑探索了與原發(fā)性腦腫瘤(特別是神經(jīng)膠質(zhì)瘤)相關(guān)的 TAM 的靶向，其活性對細(xì)胞至關(guān)重要。這些研究表明，在這些腫瘤的臨床前小鼠模型中，CSF1R 抑制顯著延長了生存期。值得注意的是，喬伊斯的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在這些小鼠模型中，這種治療并沒有導(dǎo)致 TAM 死亡，而是導(dǎo)致它們“再教育”成為抗腫瘤免疫劑。Joyce 實(shí)驗(yàn)室在其臨床前研究中使用的相同 CSF1R 抑制劑(BLZ945)目前正在一項(xiàng)早期臨床研究中進(jìn)行評估，該研究針對一系列實(shí)體瘤(包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)患者進(jìn)行。(報(bào)告的中期結(jié)果在 AACR 年會上表明了一些有希望的功效，包括與抗 PD1 阻斷聯(lián)合使用。)
Joyce、Klemm、Sevenich 及其同事想檢查 CSF1R 抑制劑是否會對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的 TAM 產(chǎn)生類似的影響，并從臨床前研究中獲得關(guān)于治療如何在患者中長期發(fā)揮作用的關(guān)鍵見解.
他們在Nature Cancer出版物中報(bào)告說，用 CSF1R 抑制劑 BLZ945 進(jìn)行治療，最初減少了乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的建立，使它們的生長停滯了數(shù)周，并在小鼠模型中誘導(dǎo)了已建立的腦腫瘤的一些消退。然而，CSF1R 抑制導(dǎo)致除一部分 TAM 外的所有 TAM 被殺死，而不是將它們再教育為有效的抗腫瘤免疫團(tuán)，就像在膠質(zhì)瘤中發(fā)生的那樣。從長遠(yuǎn)來看，這種治療還會引發(fā) TAM 的適應(yīng)性變化，從而引發(fā)炎癥并導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移瘤周圍的神經(jīng)組織受損。
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