新的酶家族揭示了真菌病原體的致命弱點(diǎn)

煙曲霉是一種真菌，可在免疫功能低下的個(gè)體(如正在接受移植或癌癥化療的個(gè)體)中引起嚴(yán)重疾病。每年約有50萬(wàn)例曲霉菌新病例報(bào)告，即使使用抗真菌藥物，死亡率仍超過(guò)50%。煙曲霉引起的感染很難治療，因?yàn)樵诟腥具^(guò)程中，真菌聚集在一個(gè)叫做“生物膜”的小社區(qū)。這些生物膜不僅可以保護(hù)病原體免受抗真菌劑的侵害，還可以幫助真菌逃離免疫系統(tǒng)。世界各地的研究人員一直在努力了解生物膜是如何產(chǎn)生的，以及如何破壞生物膜，因?yàn)檫@些知識(shí)對(duì)于開(kāi)發(fā)有效的治療方法非常重要。

在最近發(fā)表于《自然通訊》的一篇論文中，GlycoNet的研究人員來(lái)自生病兒童醫(yī)院的Lynne Howell博士和來(lái)自麥吉爾大學(xué)的Don Sheppard博士解決了一種叫做Agd3的關(guān)鍵酶的結(jié)構(gòu)，這種酶對(duì)煙曲霉生物膜的形成至關(guān)重要。

六年多來(lái)，豪威爾和謝潑德一直試圖找到不同病原體產(chǎn)生的生物膜的脆弱性。更具體地說(shuō)，他們正在研究一組由病原體中不同酶產(chǎn)生的碳水化合物聚合物。這些碳水化合物聚合物可以用作牢固的“膠水”來(lái)保持生物膜在一起。

謝潑德說(shuō)，“我們想知道這些碳水化合物是如何合成的，以及是哪些酶在制造它們。”“如果我們知道它是如何制造的，我們就會(huì)知道如何分解它?！?

研究小組首先發(fā)現(xiàn)，當(dāng)酶不存在時(shí)，沒(méi)有生物膜形成，真菌被削弱。在真菌基因組中定位該酶后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了該酶的三維結(jié)構(gòu)，以了解Agd3在生物膜形成中的作用機(jī)制。

霍維爾說(shuō)：“通過(guò)結(jié)構(gòu)研究，我們可以看到酶在哪里以及如何與碳水化合物聚合物結(jié)合，并對(duì)其進(jìn)行修飾，以幫助形成生物膜。”“此外，我們發(fā)現(xiàn)這種酶由幾個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域組成。這些結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)以及它們是如何結(jié)合形成酶的，以前從未見(jiàn)過(guò)?！焙劳栒f(shuō)，結(jié)構(gòu)分析還幫助研究小組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)以前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的碳水化合物加工酶新家族。

煙曲霉對(duì)抗真菌藥物的耐藥性仍然是一個(gè)世界性的健康威脅。謝潑德認(rèn)為，獲得Agd3的結(jié)構(gòu)知識(shí)將有助于制定解決這一問(wèn)題的策略。事實(shí)上，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)始了下一步。

謝潑德說(shuō)：“我們正在根據(jù)收集的結(jié)構(gòu)信息設(shè)計(jì)能夠抑制Agd3功能的抗體。該團(tuán)隊(duì)希望與豪威爾實(shí)驗(yàn)室合作，利用抗體與Agd3結(jié)合的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)針對(duì)煙曲霉感染的抗體療法。

要了解更多關(guān)于文章背后的故事，從概念到出版和高低點(diǎn)，請(qǐng)?jiān)谶@里閱讀自然微生物社區(qū)第一作者和前GlycoNet實(shí)習(xí)生Natalie Bamford博士寫(xiě)的博客。

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