加州拉霍拉——斯克里普斯研究公司和斯坦福大學的科學家團隊已經(jīng)實時記錄了核糖體組裝過程中的關(guān)鍵步驟。核糖體是復雜的、進化上古老的“分子機器”形式，在細胞中產(chǎn)生蛋白質(zhì)，對整個生命至關(guān)重要。
《細胞》雜志報道的這一成果以前所未有的細節(jié)揭示了RNA鏈是細胞分子的主要成分之一，這些分子天生就具有粘附性，很容易錯誤折疊，以及核糖體蛋白是如何“陪伴”它們正確折疊并形成核糖體的。
這一發(fā)現(xiàn)推翻了長期以來的觀點，即核糖體是在嚴格控制的逐步過程中組裝的。
斯克里普斯研究部綜合結(jié)構(gòu)和計算生物學系教授詹姆斯r威廉姆森博士說：“與該領(lǐng)域的主流理論相比，我們揭示了一個更加混亂的過程?！薄斑@不是一條順暢的底特律裝配線，更像是華爾街的交易大廳?！?
為了這項研究，威廉姆森的實驗室與斯坦福大學教授約瑟夫普利西的實驗室合作。這項工作雖然是基礎(chǔ)細胞生物學的重要成果，但應(yīng)該能在醫(yī)學上取得重要進展。例如，一些抗生素目前通過抑制細菌核糖體發(fā)揮作用。這項新的研究為設(shè)計具有更高特異性的靶向細菌核糖體的未來抗生素(從而減少副作用)開辟了可能性。
更廣泛地說，這項研究為生物學家提供了一種強大的研究RNA分子的新方法，在任何給定的時間，典型細胞中都有數(shù)十萬個RNA分子在活躍。
“這表明，我們現(xiàn)在可以詳細檢查RNA在合成過程中是如何折疊的，蛋白質(zhì)是如何在上面組裝的，”第一作者奧利維爾杜斯博士說，他是斯克里普斯研究所綜合結(jié)構(gòu)和計算生物學系的博士后研究員。“這在生物學中一直是一件非常困難的事情，因為它涉及到幾個不同的生物過程，這些過程是相互依賴的，必須同時被發(fā)現(xiàn)。”
該團隊使用了一種被稱為“零模式波導單分子熒光顯微鏡”的先進成像技術(shù)。近年來，他們利用這項技術(shù)實時跟蹤RNA和蛋白質(zhì)。它由核糖體RNA和蛋白質(zhì)組成，反映了一種分子伙伴關(guān)系，一般認為可以追溯到地球生命的黎明。
在去年發(fā)表的一項原理驗證研究中，研究人員使用他們的方法記錄了大腸桿菌核糖體提取的早期、短暫和相對高水平的階段。這包括核糖體核糖核酸從其相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄或復制，以及核糖核酸鏈和核糖體蛋白質(zhì)之間的初始相互作用。
在這項新的研究中，研究團隊擴展了這種方法，不僅跟蹤核糖體核糖核酸的轉(zhuǎn)錄，還實時跟蹤其折疊。這項工作詳細介紹了大腸桿菌核糖體組裝的復雜而神秘的部分，即在八個蛋白質(zhì)伴侶的幫助下，大腸桿菌核糖體的整個主要成分或結(jié)構(gòu)域得以形成。最終融入結(jié)構(gòu)中。
一個關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，核糖體蛋白質(zhì)伴侶通過與RNA鏈的多次臨時相互作用來指導RNA鏈的折疊，就在它們嵌套在折疊的RNA-蛋白質(zhì)分子的最終位置之前。根據(jù)研究人員的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)還暗示了未知的RNA組裝因子的存在，很可能是蛋白質(zhì)，它們不存在于實驗室培養(yǎng)皿成像實驗中，而是存在于細胞中，從而提高了RNA折疊的效率。
“我們的研究表明，在核糖體RNA折疊中，或許更一般地說，在細胞RNA折疊中，許多蛋白質(zhì)也可以通過弱的、短暫的和半特異性的相互作用來幫助折疊RNA，”劑量說。
該團隊現(xiàn)在將能夠進一步擴展這項研究，不僅研究涉及多個核糖核酸鏈和幾十種蛋白質(zhì)的剩余核糖體組裝，還研究細胞中許多其他類型的核糖核酸折疊和核糖核酸蛋白質(zhì)相互作用。
原則上，這項研究將提供關(guān)于核糖核酸如何錯誤折疊以及如何糾正這種事件的見解?？茖W家認為，許多疾病涉及或可能涉及細胞中核糖核酸的不正確折疊和相關(guān)處理。
核糖體的現(xiàn)有治療方法也可能得到改進。目前的一些抗生素，包括被稱為氨基糖苷類的抗生素，通過與細菌核糖體上不存在于人類核糖體上的位點結(jié)合而發(fā)揮作用。這些藥物可能會有副作用，因為它們也會破壞好細菌的核糖體，比如腸道中的核糖體。
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