2022年1月10日整理發(fā)布：多年以來，科研人員不斷探索，但目前為止我國(guó)唯一獲批的乙肝免疫調(diào)節(jié)劑只有PEG-IFN-α。比如，當(dāng)前全球在研的治療性乙肝疫苗、PD-1/PD-L1、TLR8激動(dòng)劑和檢查點(diǎn)抑制劑，都可以歸類為新型免疫調(diào)節(jié)藥物，它們都在積極的臨床研究中。
乙肝候選藥物開發(fā)，例舉TLR7激動(dòng)劑/RIG-I活化劑，作用機(jī)理簡(jiǎn)述
一、新型免疫藥物之TLR7激動(dòng)劑
TLR激動(dòng)劑的開發(fā)，源于科研人員對(duì)TLR樣受體(TLR)深刻認(rèn)識(shí)，TLR是在細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的基因編碼模式識(shí)別受體。 TLR識(shí)別病原體相關(guān)分子蛋白 (PAMP) 。這類化合物包括TLR7激動(dòng)劑或TLR8激動(dòng)劑，能夠激活肝臟的先天免疫反應(yīng)，并通過粘附到臨近的肝細(xì)胞免疫細(xì)胞將其與適應(yīng)性免疫反應(yīng)聯(lián)系起來發(fā)揮作用。
基于這類靶點(diǎn)，有我們熟悉的吉利德科學(xué)公司的TLR7激動(dòng)劑——GS-9620。在乙肝病毒感染的土撥鼠和黑猩猩模型的臨床前研究中，使用9620后顯示出快速和持續(xù)的抗HBV活性，這也讓科研人員看到了此類化合物在實(shí)現(xiàn)功能性治愈HBV的潛力。
在9620進(jìn)入人體臨床的1/2期研究中，沒有觀察到不良反應(yīng)，但發(fā)現(xiàn)缺乏顯著的抗病毒活性。比9620更新一代的是TLR8激動(dòng)劑，新型TLR8對(duì)病原體相關(guān)分子蛋白表現(xiàn)出很強(qiáng)的親和力，而且由于它們可以誘導(dǎo)肝臟的單核細(xì)胞和DC產(chǎn)生 IL-12 和 IL-18，因此在肝臟中會(huì)產(chǎn)生劇烈的 IFN-γ 反應(yīng)。
二、新型免疫藥物之RIG-I活化劑
這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞，尤其是在肝臟中的粘膜相關(guān)不變T(MAIT)細(xì)胞，產(chǎn)生大量的 IFN-γ。除了TLR7/8激動(dòng)劑，科研人員還發(fā)現(xiàn)可以基于RIG-I 活化劑開發(fā)慢乙肝候選藥物，SB9200就是RIG-I 活化劑的代表藥物之一。這類化合物主要通過激活RIG-I 和寡核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域的蛋白 2 (NOD2)，且優(yōu)先誘導(dǎo)肝細(xì)胞與血液中干擾素介導(dǎo)通路。
在以往已經(jīng)公布的慢乙肝新藥研究進(jìn)展中，SB9200在HBV感染土撥鼠給藥時(shí)，可以導(dǎo)致HBVDNA和HBsAg水平出現(xiàn)劑量依賴性下降，還伴有相關(guān)的 IFN-α 或 IFN-β。只是在進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)后，發(fā)生了意外的嚴(yán)重不良事件(包含有1人死亡)，SB9200的2b期臨床試驗(yàn)提前被終止。這也是以RIG-I 活化劑來開發(fā)慢乙肝新藥比較有代表性的臨床試驗(yàn)，但安全性這關(guān)沒有通過。
三、開發(fā)慢乙肝新藥目標(biāo)
激活先天免疫并聯(lián)合其他聚合酶抑制劑是方向之一，那么，開發(fā)這些候選藥物或在研新藥聯(lián)用的目標(biāo)是什么呢?
其實(shí)，到目前為止，科學(xué)界的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，想要實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原清除和實(shí)現(xiàn)臨床治愈HBV，還是需要深入了解乙肝表面抗原和cccDNA之間的聯(lián)系。全球目前已獲批的只有兩大類，分別是核苷類藥物(NA)和聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)。
在長(zhǎng)期的臨床研究隨訪中，臨床工作者逐漸發(fā)現(xiàn)使用PEG-IFN要比使用NA有著更高的表面抗原清除機(jī)會(huì)。表面抗原清除也被認(rèn)為是比較接近治愈HBV的情況。雖然如此，使用PEG-IFN來實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原清除的情況也非常少見，翻看國(guó)內(nèi)外科研文獻(xiàn)這一比率通常都在8%以下。
小番健康結(jié)語：即便比核苷類藥物具有更高的表面抗原清除率，但聚乙二醇干擾素可實(shí)現(xiàn)的這一比率依舊不理想，因此，全球科研人員更進(jìn)一步開發(fā)新機(jī)制乙肝新藥來填補(bǔ)HBV空白。低臨床治愈率是導(dǎo)致全球更多科研人員投身慢乙肝新藥開發(fā)的初衷，實(shí)現(xiàn)更高比例的臨床治愈也是目前多數(shù)慢性乙肝在研新藥的主要臨床治療終點(diǎn)。
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