白血病，血癌，是一組造血系統(tǒng)惡性腫瘤。許多類型的白血病與預后不良有關(guān)。遺憾的是，在過去的幾十年里，一線白血病治療長期以來一直是傳統(tǒng)的高細胞毒性、低選擇性的化療，如“7+3”策略，即阿糖胞苷和阿霉素的聯(lián)合治療。這種強化化療的副作用通常很嚴重，尤其是在老年患者中。因此，迫切需要了解白血病的發(fā)病機制，并在此基礎上開發(fā)新的靶向治療。
10-11易位(TET)介導的DNA 5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)修飾是一種表觀遺傳調(diào)控，在不改變遺傳密碼的情況下，通過細微的修飾來調(diào)節(jié)基因的表達和功能。近年來，浙江大學醫(yī)學院蔣曦博士及其同事在白血病表觀遺傳學研究領(lǐng)域不斷努力，做出了一系列重要發(fā)現(xiàn)。在他們之前的出版物中，他們成功地揭示了 TET 基因在急性髓性白血病 (AML) 中的作用和調(diào)控機制。
近日，蔣博士領(lǐng)導的課題組在《細胞報告》雜志上發(fā)表了題為《阿片受體信號通過TET2的催化和非催化功能抑制白血病》的文章。
圖 2 AML 中的 OPA1/阿片樣物質(zhì)信號轉(zhuǎn)導/TET2 調(diào)節(jié)軸。圖片來源：姜曦博士領(lǐng)導的研究團隊
通過整合全基因組 RNA-seq、5hmC-seq、染色體免疫沉淀 (ChIP)-seq 和其他機制研究，研究人員表明 OPA1 激活阿片受體信號傳導并將轉(zhuǎn)錄因子(例如 EGR1)募集到 TET2 的啟動子基因，并上調(diào) TET2 表達。TET2 作為 DNA 表觀遺傳修飾的關(guān)鍵因素，隨后以活性依賴和獨立的方式發(fā)揮作用。一方面，它介導其靶基因如TRAF2的5hmC修飾;另一方面，它將 OGT 招募到他們的共同目標，例如 DNMT。因此，OPA1/阿片樣物質(zhì)信號轉(zhuǎn)導/TET2 軸在調(diào)節(jié)靶基因的表達和治愈白血病方面發(fā)揮著重要作用(圖 2)。
這項工作揭示了阿片類藥物信號在 TET 介導的表觀遺傳修飾中的調(diào)控機制，揭示了白血病中以前未被重視的阿片類藥物-TET2 調(diào)控軸，并表明阿片類藥物激動劑，特別是 OPA1，在白血病甚至其他具有相似分子的癌癥中的治療潛力機制。
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