白血病，血癌，是一組造血系統(tǒng)惡性腫瘤。許多類型的白血病與預(yù)后不良有關(guān)。遺憾的是，在過(guò)去的幾十年里，一線白血病治療長(zhǎng)期以來(lái)一直是傳統(tǒng)的高細(xì)胞毒性、低選擇性的化療，如“7+3”策略，即阿糖胞苷和阿霉素的聯(lián)合治療。這種強(qiáng)化化療的副作用通常很嚴(yán)重，尤其是在老年患者中。因此，迫切需要了解白血病的發(fā)病機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)新的靶向治療。
10-11易位(TET)介導(dǎo)的DNA 5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)修飾是一種表觀遺傳調(diào)控，在不改變遺傳密碼的情況下，通過(guò)細(xì)微的修飾來(lái)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)和功能。近年來(lái)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院蔣曦博士及其同事在白血病表觀遺傳學(xué)研究領(lǐng)域不斷努力，做出了一系列重要發(fā)現(xiàn)。在他們之前的出版物中，他們成功地揭示了 TET 基因在急性髓性白血病 (AML) 中的作用和調(diào)控機(jī)制。
近日，蔣博士領(lǐng)導(dǎo)的課題組在《細(xì)胞報(bào)告》雜志上發(fā)表了題為《阿片受體信號(hào)通過(guò)TET2的催化和非催化功能抑制白血病》的文章。
圖 2 AML 中的 OPA1/阿片樣物質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)/TET2 調(diào)節(jié)軸。圖片來(lái)源：姜曦博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)
通過(guò)整合全基因組 RNA-seq、5hmC-seq、染色體免疫沉淀 (ChIP)-seq 和其他機(jī)制研究，研究人員表明 OPA1 激活阿片受體信號(hào)傳導(dǎo)并將轉(zhuǎn)錄因子(例如 EGR1)募集到 TET2 的啟動(dòng)子基因，并上調(diào) TET2 表達(dá)。TET2 作為 DNA 表觀遺傳修飾的關(guān)鍵因素，隨后以活性依賴和獨(dú)立的方式發(fā)揮作用。一方面，它介導(dǎo)其靶基因如TRAF2的5hmC修飾;另一方面，它將 OGT 招募到他們的共同目標(biāo)，例如 DNMT。因此，OPA1/阿片樣物質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)/TET2 軸在調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)和治愈白血病方面發(fā)揮著重要作用(圖 2)。
這項(xiàng)工作揭示了阿片類藥物信號(hào)在 TET 介導(dǎo)的表觀遺傳修飾中的調(diào)控機(jī)制，揭示了白血病中以前未被重視的阿片類藥物-TET2 調(diào)控軸，并表明阿片類藥物激動(dòng)劑，特別是 OPA1，在白血病甚至其他具有相似分子的癌癥中的治療潛力機(jī)制。
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