多發(fā)性骨髓瘤是一種影響“漿細(xì)胞”的癌癥，漿細(xì)胞是一種在骨髓中發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞。這種癌癥會削弱免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致腎臟損傷，并削弱骨骼，這可能導(dǎo)致骨折。得益于新的治療方案，平均存活率顯著提高。這些包括來那度胺和泊馬度胺，這些藥物通?？梢猿晒Φ仄仁拱┌Y緩解。然而，在幾乎所有情況下，癌癥對這些藥物的敏感性將越來越低，這意味著它會產(chǎn)生耐藥性。當(dāng)經(jīng)過治療后癌癥最終恢復(fù)生長時，患者的預(yù)后很差。
利用蛋白質(zhì)組學(xué)方法的最新改進(jìn)，柏林的一個跨學(xué)科研究小組能夠破譯一種以前未知的可能導(dǎo)致這種類型復(fù)發(fā)的機(jī)制。“我們能夠證明，一旦癌癥對治療產(chǎn)生抗藥性，CDK6(一種促進(jìn)細(xì)胞分裂的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑)的產(chǎn)量就會特別高，”該研究的兩位共同負(fù)責(zé)人之一、該研究的 Jan Krönke 博士教授解釋說。本杰明富蘭克林校區(qū)的血液學(xué)、腫瘤學(xué)和癌癥免疫學(xué)系。“根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為 CDK6 抑制可能代表復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的一種新治療方法。”
盡管進(jìn)行了廣泛的 DNA 測序研究，但多發(fā)性骨髓瘤的治療耐藥性很少與基因水平的變化有關(guān)，例如基因突變或基因缺失。“這表明癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的可以解釋這種復(fù)發(fā)的變化必須發(fā)生在不同的水平上，”該研究的第二位聯(lián)合負(fù)責(zé)人、MDC 研究員、蛋白質(zhì)組學(xué)平臺負(fù)責(zé)人 Philipp Mertins 博士說。 MDC 和波黑。他繼續(xù)說：“癌細(xì)胞的生長潛力也可能受到蛋白質(zhì)水平的各種控制手段的影響。在這里，我們觀察到這種與蛋白質(zhì) CDK6 相關(guān)的效應(yīng)。” 研究人員采用尖端的質(zhì)譜技術(shù)來確定蛋白質(zhì)水平的變化是否是導(dǎo)致癌癥對治療產(chǎn)生抗藥性的原因。
研究人員比較了復(fù)發(fā)前后收集的癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后有一系列蛋白質(zhì)以更高或更低的濃度存在。使用統(tǒng)計和生物信息學(xué)分析，研究人員能夠?qū)⑦@些影響的大部分追溯到單個蛋白質(zhì)：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 6，或 CDK6，一種控制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期細(xì)胞分裂階段的酶。
作為第一步，研究人員使用細(xì)胞培養(yǎng)物證明 CDK6 在多發(fā)性骨髓瘤治療耐藥性的發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。“當(dāng)我們?nèi)藶榈卦黾优囵B(yǎng)的骨髓瘤細(xì)胞中 CDK6 的含量時，它們就失去了對來那度胺和泊馬度胺的敏感性，”該研究的第一作者、校園血液學(xué)、腫瘤學(xué)和癌癥免疫學(xué)系的研究員 Dora Ng 解釋說本杰明·富蘭克林。她補充說：“但是，當(dāng)我們還添加了 CDK6 抑制劑時，藥物再次生效，癌細(xì)胞死亡。這表明 CDK6 抑制至少能夠部分逆轉(zhuǎn)骨髓瘤細(xì)胞的治療抗性。”
研究人員隨后能夠在動物模型中證實這種效應(yīng)，其中泊馬度胺與 CDK6 抑制劑的組合顯著提高了存活幾率。“這些數(shù)據(jù)表明，難治性多發(fā)性骨髓瘤患者也可能受益于添加 CDK6 抑制劑，”柏林德國癌癥聯(lián)盟 (DKTK) 轉(zhuǎn)化研究中心的研究員 Krönke 教授說，他的資金來自DFG的艾美諾特計劃。“為了檢驗這一假設(shè)，還需要進(jìn)一步的研究。一個優(yōu)勢是一些 CDK6 抑制劑已經(jīng)被授權(quán)用于治療乳腺癌。”
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