一個國際研究小組發(fā)現，在患有肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 和額顳葉癡呆 (FTD) 的人中，被稱為星形膠質細胞的神經細胞釋放的無機多磷酸鹽會導致運動神經元死亡，這是這些疾病的特征。這項研究由 UMass Chan 神經病學副教授、智利安德烈斯貝洛大學教授 Brigitte van Zundert 博士完成;Robert H. Brown Jr., DPhil, MD, 神經學教授及其同事本周出現在Neuron 雜志上。
“我們對這些早期結果感到鼓舞，”Leo P. 和 Theresa M. LaChance 醫(yī)學研究主席布朗博士說。“這些發(fā)現為 ALS 發(fā)病機制提供了一個全新的視角，為疾病生物標志物和治療靶點提出了令人興奮的假設和可能性。”
ALS 和 FTD 的特點是脊髓和額葉運動神經元的退化，但這種神經毒性的原因仍然難以捉摸。雖然在識別導致這些神經退行性疾病的基因突變方面取得了很大進展，但絕大多數病例沒有可識別的基因突變。遺傳變化如何影響神經元，以及有毒因素的可能影響，也仍然難以捉摸。
先前的研究表明，星形膠質細胞——大腦和脊髓中的神經膠質細胞——可能會釋放一種或多種導致運動神經元死亡的毒性因子。Neuron研究提供的證據表明，有害的神經毒性因子是一種常見的無機多磷酸鹽，發(fā)現它由小鼠和人類星形膠質細胞在具有一系列 ALS/FTD 相關突變(包括 SOD1、TARDBP 和 C9ORF72)的細胞中釋放。
這種稱為polyP的毒性因子是一種普遍存在的帶負電荷的無機生物聚合物，存在于從細菌到哺乳動物的所有生物體的細胞中。這些多磷酸鹽在細胞中發(fā)揮多種功能：能量儲存、膜通道形成、基因活性控制、酶調節(jié)和應激反應。
“我們研究中最大的驚喜是，毒性因子不是一種新的或稀有的蛋白質或肽，而是一種非常簡單的無機分子，它存在于自然界每一種被測試的細胞類型中，并且在超過 30 億年的進化過程中得以保存， ”神經元研究的通訊作者 van Zundert 博士說。
該研究的一個重要發(fā)現是，來自家族性和散發(fā)性 ALS 病例的人腦脊液樣本顯示 polyP 濃度增加。
“研究表明，脊髓神經元暴露于 polyP 再現了來自 ALS 星形膠質細胞培養(yǎng)物的介質的毒性作用，導致過度興奮，增加 Ca2+ 流入神經元和增強運動神經元死亡，”van Zundert 說。
此外，van Zundert、Brown 及其同事發(fā)現，運動神經元可以通過降低 polyP 水平從星形膠質細胞毒性中解救出來。
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