了解動脈硬化：血管如何在壓力下重組

高血壓或高血壓是一種非常常見的疾病，可能由身體活動、壓力或某些疾病引起。不幸的是，持續(xù)性高血壓可通過稱為“血管重塑”的過程導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞(構(gòu)成血管壁的細(xì)胞)結(jié)構(gòu)的長期變化。如果不加以控制，這種重組可能會使動脈壁變硬，從而失去適當(dāng)調(diào)整其大小的能力。反過來，這會導(dǎo)致動脈硬化并增加患腦血管疾病的風(fēng)險。

高血壓為何以及如何觸發(fā)血管重塑尚不完全清楚?？茖W(xué)家們表明，巨噬細(xì)胞是一種殺死異物的白細(xì)胞，參與了這種轉(zhuǎn)化。具體而言，巨噬細(xì)胞從血管外積聚在血管壁內(nèi)并引起慢性炎癥。然而，協(xié)調(diào)這一過程的潛在機(jī)制仍然未知。

在此背景下，來自和加拿大的研究人員最近在一項(xiàng)新研究中研究了血管平滑肌細(xì)胞中一種稱為“激發(fā)-轉(zhuǎn)錄 (E-T) 耦合”的機(jī)制。通過從單細(xì)胞到整個生物體的實(shí)驗(yàn)，揭示了這些細(xì)胞中 E-T 耦合背后的奧秘，他們成功地將 E-T 耦合機(jī)制與血管重塑聯(lián)系起來。該研究發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊 (PNAS)上，由名古屋市立大學(xué)的初級副教授 Yoshiaki Suzuki、Hisao Yamamura 和 Yuji Imaizumi 以及大學(xué)的 Gerald W. Zamponi 和 Wayne R. Giles 領(lǐng)導(dǎo)加拿大卡爾加里。

已知各種類型的細(xì)胞會經(jīng)歷 E-T 耦合。例如，在神經(jīng)元中，鈣離子 (Ca2+) 形式的激發(fā)通過鈣通道進(jìn)入細(xì)胞會激活某些轉(zhuǎn)錄因子和酶。這些反過來又會觸發(fā)各種基因的轉(zhuǎn)錄。同時，盡管在高壓下Ca2+流入后，血管平滑肌細(xì)胞中也會發(fā)生E-T耦合，但人們對它是如何發(fā)生的、觸發(fā)什么基因以及它在我們體內(nèi)發(fā)揮的作用知之甚少。

研究人員試圖通過專注于細(xì)胞膜上廣泛存在的類似于凹陷的小結(jié)構(gòu)來回答這些問題。通過在單個細(xì)胞、細(xì)胞培養(yǎng)物和活小鼠中進(jìn)行的詳細(xì)實(shí)驗(yàn)，研究小組發(fā)現(xiàn)，在小窩中發(fā)現(xiàn)的一種特定蛋白質(zhì)復(fù)合物是血管平滑肌細(xì)胞中 E-T 偶聯(lián)的關(guān)鍵因素。

他們證明了這種稱為 Cav1.2/CaMKK2/CaMK1a 的復(fù)合物是在小窩內(nèi)形成的，當(dāng)受到某些刺激(例如高壓)時，CaMKK2 和 CaMK1a 都被通過 Cav1.2進(jìn)入的 Ca2+直接激活。此外，他們還表明，這種復(fù)合物激活了一種信號通路，該通路使一種稱為 CREB ??的轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，最終導(dǎo)致多個基因的轉(zhuǎn)錄增加。

通過詳細(xì)研究 E-T 耦合促進(jìn)的基因，并觀察它們在被阻斷或擴(kuò)增時的影響，研究人員取得了一些重要發(fā)現(xiàn)。首先，其中一些基因與趨化性有關(guān)，即細(xì)胞運(yùn)動由化學(xué)刺激觸發(fā)和引導(dǎo)的現(xiàn)象。這有助于解釋巨噬細(xì)胞從血管外聚集在血管壁中。

此外，這些基因促進(jìn)了動脈“內(nèi)側(cè)”層的重塑，血管平滑肌細(xì)胞駐留并通過收縮和擴(kuò)張控制血流。“總之，我們的研究結(jié)果解釋了由血管平滑肌細(xì)胞中的高壓引起的 E-T 耦合如何調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞遷移和隨后的炎癥，從而改變血管結(jié)構(gòu)，”鈴木博士解釋說。

這項(xiàng)研究的結(jié)果對抗高血壓藥物具有重要意義。一方面，他們解釋了為什么像尼卡地平(一種經(jīng)典的鈣通道阻滯劑)這樣的藥物可以防止血管重塑和動脈硬化的進(jìn)展。這不僅填補(bǔ)了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個重要知識空白，而且還提出了幾種治療或預(yù)??防血管重塑的潛在藥物靶點(diǎn)，例如 Cav1.2/CaMKK2/CaMK1a 復(fù)合物的成分。

“僅在就有大約 4000 萬人患有高血壓，并且處于中風(fēng)、終末期腎功能衰竭和

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