約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們研究了一種致命的三陰性乳腺癌，他們說他們已經(jīng)確定了附著在初始腫瘤上的癌細(xì)胞和那些冒險(xiǎn)形成遠(yuǎn)處腫瘤的癌細(xì)胞之間的關(guān)鍵分子差異。
該研究使用小鼠模型和人體組織，可以為開發(fā)針對此類分子變異的新療法鋪平道路。
有關(guān)調(diào)查結(jié)果的報(bào)告于8月3日發(fā)表在科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。
“我們長期以來一直需要新的三陰性乳腺癌治療靶點(diǎn)和選擇，”約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)科學(xué)研究和細(xì)胞生物學(xué)系主任AndrewEwald博士說。約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移項(xiàng)目的聯(lián)合負(fù)責(zé)人。“這些癌癥通常在診斷后三年內(nèi)復(fù)發(fā)，而用于其他乳腺癌的治療通常不適用于三陰性。”
在美國每年診斷出的280,000例乳腺癌中，估計(jì)有10%–20%為三陰性，非洲裔美國女性的發(fā)病率更高，她們患這種疾病的可能性是其他人的兩倍。
這類癌癥的致命特性是其細(xì)胞表面缺乏與雌激素和孕酮激素以及一種稱為Her2-neu的癌癥生長促進(jìn)蛋白相關(guān)的分子標(biāo)記。目前許多乳腺癌療法都是通過靶向這些標(biāo)志來發(fā)揮作用的，這使得它們對那些患有三陰性腫瘤的人幾乎沒有用處。
在目前的研究中，研究小組研究了三種不同類型的細(xì)胞：小鼠模型、植入小鼠的人類癌癥和從約翰霍普金斯醫(yī)院接受治療的八名患者身上采集的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性組織樣本。
研究人員結(jié)合使用機(jī)器學(xué)習(xí)、細(xì)胞成像和生化分析來識別初始和轉(zhuǎn)移性腫瘤的基因表達(dá)模式的差異。
“我們研究的壞消息是來自轉(zhuǎn)移部位的細(xì)胞針對遷移和抵抗治療進(jìn)行了超級優(yōu)化，”Ewald說。“好消息是，我們發(fā)現(xiàn)了幾種稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)，這些細(xì)胞需要這些蛋白質(zhì)來應(yīng)對在轉(zhuǎn)移部位遷移和繁衍的挑戰(zhàn)，我們或許能夠設(shè)計(jì)出針對這些轉(zhuǎn)錄因子的新療法。”
更具體地說，Ewald和約翰霍普金斯大學(xué)博士后研究員EloïseGrasset博士和研究小組的其他人發(fā)現(xiàn)，在小鼠細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一些獨(dú)特的特性，這些細(xì)胞被設(shè)計(jì)為具有小鼠版本的三陰性乳腺癌，以及植入了腫瘤的小鼠來自三陰性乳腺癌患者。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)三陰性乳腺癌細(xì)胞在前往身體其他部位的途中侵入其他組織時，它們會獲得兩種細(xì)胞特性：更好的運(yùn)動和生存。
為此，乳腺癌細(xì)胞獲得了一種稱為波形蛋白的細(xì)胞骨架蛋白，它增強(qiáng)了所謂的間充質(zhì)細(xì)胞的遷移能力，間充質(zhì)細(xì)胞是一種通常存在于骨骼和骨髓中的細(xì)胞類型，可以四處移動并制造新細(xì)胞。
三陰性乳腺癌細(xì)胞還通過產(chǎn)生一種稱為E-鈣粘蛋白的蛋白質(zhì)來獲得生存優(yōu)勢，這種蛋白質(zhì)通常存在于排列在導(dǎo)管和器官覆蓋物上并經(jīng)常自我更新的上皮細(xì)胞中。
當(dāng)三陰性乳腺癌細(xì)胞獲得這種生存和遷移特性時，科學(xué)家將它們的細(xì)胞狀態(tài)歸類為所謂的混合上皮間充質(zhì)(EMT)細(xì)胞。
為了更仔細(xì)地研究參與混合EMT狀態(tài)的分子，科學(xué)家們尋求ElanaFertig博士的幫助，她是約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心的定量科學(xué)部門主任和副主任兼融合研究所的聯(lián)合主任，跟蹤細(xì)胞分析中單個細(xì)胞的分子模式，模擬從原發(fā)性腫瘤侵入并在轉(zhuǎn)移部位形成集落。
Fertig的計(jì)算團(tuán)隊(duì)使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在每個細(xì)胞的RNA表達(dá)中尋找模式，RNA是參與蛋白質(zhì)生產(chǎn)的DNA的表親?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)轉(zhuǎn)移性細(xì)胞會轉(zhuǎn)變?yōu)楦咭苿有?、更好存活的混合EMT狀態(tài)。Ewald的團(tuán)隊(duì)隨后在來自8名三陰性腫瘤患者的樣本中驗(yàn)證了這些狀態(tài)，檢查了同一患者的原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移部位的組織。
在分子水平上，轉(zhuǎn)移最多的細(xì)胞產(chǎn)生了五種稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)(Grhl2、Foxc2、Zeb1、Zeb2和Ovol1)，它們促進(jìn)了參與癌細(xì)胞侵襲或集落形成的蛋白質(zhì)的制造。
“轉(zhuǎn)移性腫瘤和原發(fā)性腫瘤之間的分子差異可能是轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞對當(dāng)前治療如此耐藥的原因，”Ewald說。
他的團(tuán)隊(duì)正在研究阻止轉(zhuǎn)錄因子基因或其產(chǎn)生的蛋白質(zhì)以阻止轉(zhuǎn)移性癌癥生長的方法，以及是否在其他癌癥中發(fā)生相同的分子和細(xì)胞變化，例如結(jié)腸、腎上腺、胃和小腸。
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