以肝臟脂肪、炎癥和損傷為特征的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 已成為肝細胞癌等終末期肝病的主要原因之一。然而，是什么推動了它的發(fā)展?
二十多年前，人們提出了“二次打擊”理論來解釋 NASH 的發(fā)病機制，其中脂肪是“首發(fā)”，氧化應激是“二發(fā)”。現在，我們知道這一點已經過時了。我們對 NASH 分子機制的了解仍然有限，這嚴重阻礙了治療方案的發(fā)展。
復旦大學中山醫(yī)院和上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院的研究人員和其他合作者使用三種化合物飲食引起的慢性肝臟炎癥和損傷的小鼠模型，共同確定了 NASH 發(fā)病機制的新分子機制。該研究題為“促進小鼠非酒精性脂肪性肝炎的RNA N6-甲基腺苷閱讀器IGF2BP2”于2022年6月在線發(fā)表于Life Metabolism。
在這項研究中，通過無偏的 RNA 測序分析和隨后的驗證，研究人員發(fā)現胰島素樣生長因子2 mRNA 結合蛋白 2 (IGF2BP2)，一種新型 N6-甲基腺苷 (m6A) 修飾閱讀器，在NASH 小鼠的肝臟。在 NASH 患者的肝臟樣本中進一步證實了 IGF2BP2 的上調，表明其具有重要的臨床相關性。
為了探索 IGF2BP2 的生物學功能，使用了多種體內策略，包括腺病毒和腺相關病毒介導的過表達，以及腺病毒介導的敲低。研究人員獲得了一致的結果，表明 IGF2BP2 過表達可誘導健康小鼠的肝臟脂肪、肝臟炎癥和損傷，而 IGF2BP2 敲低可有效改善 NASH 發(fā)病機制。對分子特征的深入分析表明，炎癥反應和纖維化相關基因以及多種趨化因子和趨化因子受體被 IGF2BP2 顯著上調。
這種基因表達模式與 NASH 患者非常相似。此外，研究人員還發(fā)現IGF2BP2可以誘導肝細胞死亡和中性粒細胞在肝臟中浸潤，這是人類NASH的兩個重要特征。最后，研究人員展示了 IGF2BP2 在 NASH 發(fā)展中的機制。IGF2BP2 可結合并穩(wěn)定 TAB2 的信使 RNA，導致下游炎癥信號通路如 NF-kB 和 JNK 的激活，從而誘導肝臟炎癥、損傷和肝細胞凋亡。
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