當暴露在壓力條件下時，幾種蛋白質(zhì)往往會錯誤折疊并在細胞內(nèi)或細胞外形成聚集體。這些聚集體如果累積，可能會導致與年齡相關的疾病，包括阿爾茨海默病。細胞外伴侶穩(wěn)定錯誤折疊的蛋白質(zhì)以防止其聚集，并且與清除細胞外的這些缺陷蛋白質(zhì)有關，但它們的機制知之甚少。現(xiàn)在，千葉大學的研究人員開發(fā)了一種可以定量檢測這一過程的測定方法，并發(fā)現(xiàn)細胞外伴侶介導細胞外錯誤折疊蛋白的溶酶體降解。
當暴露于熱、氧化和pH值變化等壓力源時，蛋白質(zhì)往往會錯誤折疊并變得有缺陷。異常蛋白質(zhì)的積累會導致阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病。
那么，人體如何處理這種錯誤折疊或有缺陷的蛋白質(zhì)呢?它通過稱為“蛋白質(zhì)平衡”的過程調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡，該過程可防止蛋白質(zhì)聚集以及由細胞內(nèi)(細胞內(nèi))或細胞外(細胞外)錯誤折疊的蛋白質(zhì)積累可能導致的任何損害。一組獨特的蛋白質(zhì)-分子伴侶-;p在蛋白質(zhì)平衡中起著至關重要的作用：它們靶向錯誤折疊的蛋白質(zhì)并與之相互作用，保持其溶解度，并指定它們重新折疊或降解。而且，雖然細胞內(nèi)蛋白質(zhì)平衡是眾所周知的，但細胞外條件更為苛刻。在這種環(huán)境中介導蛋白質(zhì)平衡需要特定的細胞外分子伴侶，細胞外蛋白質(zhì)平衡的細節(jié)尚未完全了解。以細胞外伴侶α2-巨球蛋白(ɑ2M)，一種豐富的血漿蛋白。ɑ2M靶向缺陷蛋白，推測有助于清除有缺陷的蛋白質(zhì)。然而，這種情況如何發(fā)生的確切機制尚不清楚。
現(xiàn)在，由千葉大學生物系副教授板倉英介博士領導的研究小組，還包括千葉大學研究生院理工學研究科的富張綾香博士和清田真子博士，以及千葉大學理學研究生院的松浦明博士，已經(jīng)確定了2M降解目標。他們還開發(fā)了一種新穎的檢測方法，可以檢測如何2M介導靶向蛋白的溶酶體降解。該小組的研究結(jié)果于28年2023月13日在線發(fā)表在《科學報告》第<>卷中。
"到目前為止，還沒有定量方法來檢測細胞外蛋白的溶酶體降解。因此，我們建立了熒光內(nèi)化測定法來測量α2M介導的溶酶體降解“板倉博士說。
為了設計測定方法，伴侶α2M被紅色和綠色熒光蛋白(RFP和GFP或RG)標記，可以在細胞內(nèi)目視檢測到。當α2M-RG內(nèi)化成溶酶體，檢測到RFP的熒光，但未檢測到GFP。這是因為GFP容易溶酶體降解，但RFP具有很強的抵抗力。"因此，在此測定中，如果α2M誘導錯誤折疊蛋白的降解，RFP應該在細胞中積累，產(chǎn)生紅色熒光，“板倉博士解釋道。這些結(jié)果也在紅細胞裂解物中得到驗證。
該小組還通過比較α的底物特異性，探討了為什么我們體內(nèi)存在多個細胞外伴侶的重要性2M和簇蛋白，另一個細胞外伴侶。此前，該小組曾報道，聚類蛋白也在淀粉樣蛋白β等蛋白質(zhì)的細胞外降解中發(fā)揮作用，其細胞外聚集與阿爾茨海默病有關。該小組發(fā)現(xiàn)，雖然α2M和簇蛋白具有重疊的功能，它們的通路不是多余的。α2M被認為可以識別更容易聚集的缺陷蛋白。根據(jù)研究人員的說法，這一發(fā)現(xiàn)為一系列細胞外伴侶合作以保護我們免受體內(nèi)可能發(fā)現(xiàn)的錯誤折疊蛋白質(zhì)譜的理論提供了依據(jù)。
但這項工作的長期影響是什么?Itakura博士說：“在未來，闡明細胞外伴侶降解蛋白質(zhì)的分子機制可能被證明可用于治療相關疾病，如阿爾茨海默病。通過降解和去除積聚在細胞外的異常蛋白質(zhì)，細胞外伴侶有可能成為一種有價值的治療工具。"
"如果可以確定細胞外伴侶與疾病之間更詳細的關系，則有可能通過血液檢查預測個體的狀況以及患特定疾病的可能性，“他總結(jié)道。
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