免疫系統(tǒng)本應(yīng)保護(hù)免受外部微生物入侵，但有時它會將其努力轉(zhuǎn)向內(nèi)部，從而可能導(dǎo)致自身免疫性疾病。在一項新的研究中，大阪大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了某些蛋白質(zhì)對 DNA 的可逆修飾如何防止自身免疫性疾病，相反，這些蛋白質(zhì)的缺失如何為自身免疫鋪平道路。
DNA 提供特定代碼以產(chǎn)生特定蛋白質(zhì)。盡管如此，并非所有細(xì)胞在任何時候都可以訪問 DNA 的所有部分。蛋白質(zhì)的受控生產(chǎn)確?？梢詮南嗤?DNA 代碼開發(fā)不同的細(xì)胞和器官。一個重要的調(diào)節(jié)機(jī)制是化學(xué)鍵(所謂的甲基)可逆地添加(甲基化)或去除(去甲基化)到 DNA 片段。這會修改 DNA 片段的讀數(shù)。10-11 易位 (Tet) 家族的蛋白質(zhì)是已知的 DNA 去甲基化酶，可減少免疫細(xì)胞中某些蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。直到現(xiàn)在， Tet 蛋白如何在自身免疫性疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用仍然未知。
“表觀遺傳學(xué)研究 DNA 的可逆變化如何影響基因活性和蛋白質(zhì)表達(dá)，”該研究的相應(yīng)作者 Tomohiro Kurosaki 說。“破壞這種機(jī)制會對細(xì)胞功能產(chǎn)生巨大影響。我們研究的目的是了解特定類型免疫細(xì)胞(稱為 B 細(xì)胞)中的表觀遺傳控制如何影響自身免疫性疾病的發(fā)展。”
為了實現(xiàn)他們的目標(biāo)，研究人員開發(fā)了一種新型小鼠品系，其中 B 細(xì)胞不產(chǎn)生表觀遺傳調(diào)節(jié)蛋白 Tet2 和 Tet3。他們發(fā)現(xiàn)這些老鼠患上了一種輕度系統(tǒng)性紅斑狼瘡，這是一種自身免疫性疾病，會影響關(guān)節(jié)、皮膚、腎臟和其他器官，目前尚無治愈方法。與人類患者相似，小鼠的自身抗體血清水平升高，腎臟、肺和肝臟受損。
“這些發(fā)現(xiàn)表明，Tet2 和 Tet3，以及其表達(dá)受 Tet2 和 Tet3 調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)，可能在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，”該研究的主要作者 Shinya Tanaka 說。“我們希望更深入地了解 Tet2 和 Tet3 對免疫系統(tǒng)影響背后的機(jī)制。”
研究人員接下來研究了一種不同類型的免疫細(xì)胞，稱為 T 細(xì)胞，它經(jīng)常與 B 細(xì)胞相互作用，并發(fā)現(xiàn) Tet2/Tet3 敲除小鼠中的 T 細(xì)胞被過度激活。通過更仔細(xì)地檢查 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞之間的分子相互作用，研究人員發(fā)現(xiàn)，在 Tet2/Tet3 基因敲除小鼠的 B 細(xì)胞中，CD86蛋白的產(chǎn)生水平更高，從而導(dǎo)致異常的 T 細(xì)胞激活和自身免疫。
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