De Bruin 對(duì)蛋白酶體進(jìn)行化學(xué)生物學(xué)研究。“它們是一種降解工廠，可以將細(xì)胞中的蛋白質(zhì)切割成更小的碎片。這是一項(xiàng)非常有用的活動(dòng)：它是細(xì)胞清理多余或已損壞蛋白質(zhì)的一種方式。
蛋白酶體抑制劑抗癌
但有時(shí)它可以有效預(yù)防蛋白酶體活性，例如治療自身免疫性疾病和癌癥。De Bruin 解釋說(shuō)：“對(duì)于特定類型的癌癥，細(xì)胞中的蛋白質(zhì)產(chǎn)量比正常情況高得多。如果抑制蛋白酶體，就會(huì)阻止降解，蛋白質(zhì)就會(huì)堆積起來(lái)，最終殺死癌細(xì)胞。例如，市場(chǎng)上已經(jīng)有用于治療卡勒氏病(多發(fā)性骨髓瘤)的蛋白酶體抑制劑。這些抑制劑的缺點(diǎn)是它們不僅影響癌細(xì)胞中的蛋白酶體活性，而且還影響健康細(xì)胞中的蛋白酶體活性，這意味著它們有很多副作用。
化學(xué)測(cè)定法
De Bruin 更具體地研究抑制蛋白酶體活性的方法。他設(shè)計(jì)了一種同時(shí)測(cè)量蛋白酶體所有活性的方法。蛋白酶體呈圓柱形;待分解的蛋白質(zhì)通過(guò)圓柱體漏斗，在圓柱體的不同位置被切割。蛋白酶體有六個(gè)不同的活性中心，它們充當(dāng)“剪刀”，選擇性地切割蛋白質(zhì)。De Bruin：“我已經(jīng)制造出了可以與這些活性中心結(jié)合的小分子。我們現(xiàn)在可以同時(shí)研究所有六個(gè)活躍中心的活動(dòng)。
特異性抑制劑
然后，他設(shè)計(jì)了也可以與蛋白酶體活性中心結(jié)合的分子，但本例的目的是停止它們的活性。他為每個(gè)活性中心制造了一種特定的抑制劑。這些抑制劑現(xiàn)在可用于研究每個(gè)活性中心在不同疾病(例如癌癥和自身免疫性疾病)中所發(fā)揮的作用。實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)選擇性阻斷六個(gè)活性中心中的兩個(gè)，可以殺死白血病細(xì)胞。
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