科學(xué)家們確定了破壞蛋白質(zhì)相互作用的治療目標(biāo)，為新的治療方法帶來了希望。
美國最大的癌癥研究和治療組織之一希望之城的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞機(jī)制，該機(jī)制在癌細(xì)胞引起疾病的能力中發(fā)揮著重要作用。該研究將于今日(2 月 5 日)發(fā)表在《自然·結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志上。
確定的關(guān)鍵蛋白質(zhì)相互作用
由希望之城系統(tǒng)生物學(xué)副教授 Chun-Wei (David) Chen 博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)確定了兩種細(xì)胞表面蛋白，整合素 αV 和 β5，它們共同刺激癌細(xì)胞生長(zhǎng)。研究人員接下來確定了整合素 αV 的一個(gè)區(qū)域，稱為 β-螺旋槳結(jié)構(gòu)域，它控制著兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用。
蛋白質(zhì)表面和絲帶癌細(xì)胞生長(zhǎng)
整合素 αV β-螺旋槳結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)表面(左)和帶狀(右)模型說明了 Cpd_AV2(黃色)破壞整合素 β5 的 βA 環(huán)(青色;綠色表示關(guān)鍵相互作用殘基賴氨酸 287)和整合素 αV 之間相互作用的能力。整合素 αV 的 β-螺旋槳結(jié)構(gòu)域通過標(biāo)準(zhǔn)化 CRISPR 平鋪評(píng)分 (NCS) 進(jìn)行著色。圖片來源：Chun-Wei (David) Chen 博士 / 希望之城
癌癥治療的進(jìn)展
Chen 的團(tuán)隊(duì)將實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)與計(jì)算機(jī)模擬相結(jié)合，創(chuàng)建了 CRISPR 基因平鋪技術(shù)的強(qiáng)大數(shù)字應(yīng)用，以發(fā)現(xiàn)精確靶向 β-螺旋槳結(jié)構(gòu)域的潛在癌癥藥物。
在確定化合物 Cpd_AV2 為強(qiáng)有力的候選化合物后，研究小組在實(shí)驗(yàn)室中將該化合物應(yīng)用于人類癌細(xì)胞。整合素 αV 和 β5 迅速分離，破壞了兩種蛋白質(zhì)之間的通訊并導(dǎo)致細(xì)胞死亡，有效地阻止了癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)。
臨床上，研究人員發(fā)現(xiàn)整合素αV在多種癌癥類型中過度表達(dá)，凸顯了整合素αV在癌癥進(jìn)展中的主導(dǎo)作用。在 3,700 名乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌和腦癌患者中，高水平的整合素 αV 還與不良預(yù)后相關(guān)。
擴(kuò)大治療范圍
通過擴(kuò)大開發(fā)切斷整合素 αV 和 β5 之間聯(lián)系的靶向療法的機(jī)會(huì)，希望之城主導(dǎo)的研究結(jié)果為癌癥治療和未來藥物發(fā)現(xiàn)研究提出了一種有效的新方法。
“我們的研究展示了 CRISPR 基因平鋪技術(shù)的創(chuàng)新應(yīng)用，揭示了以前未被發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)上具有致癌能力的位點(diǎn)，”同時(shí)擔(dān)任希望之城貝克曼研究所表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄工程部門主任的 Chen 說。“這一突破為下一代腫瘤治療的發(fā)展開辟了新途徑，標(biāo)志著希望之城抗擊癌癥的一個(gè)重要里程碑。”
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